Alterações comportamentais e neurocognitivas em modelos de infecções parasitárias crônicas: relação com neuroinflamação e propostas de terapia

Abstract

O aumento da frequência de doenças neurológicas, nas últimas décadas, tem estimulado estudos sobre a patogênese destas e estratégias terapêuticas. Trabalhos apontam associação entre processos infecciosos e o estabelecimento ou progressão destas doenças, sejam associados à neuroinflamação, ou infecções sistêmicas, com ativação do sistema imune e produção de mediadores inflamatórios, como citocinas. Portadores crônicos da doença de Chagas e da toxoplasmose, causadas, respectivamente, pela infecção por Trypanosoma cruzi e Toxoplasma gondii, apresentam alterações comportamentais (depressão, mudanças de personalidade) e alterações neurocognitivas como deficit de memória de diversos tipos. Neste estudo, abordarmos a hipótese que infecções parasitárias crônicas, na presença ou ausência de neuroinflamação, podem levar a alterações comportamentais e neurocognitivas. Dessa forma, a presença do parasito no sistema nervoso central (SNC) seria relevante e, portanto, a redução do parasitismo por meio da resposta imune intrínseca e, sobretudo, por terapias etiológicas, teria impacto benéfico nestas alterações. Nossos resultados foram compilados em três artigos científicos. Em todos os estudos foram usados camundongos C57BL/6 (H-2b) fêmeas. Em modelo de infecção crônica pela cepa Colombiana do T. cruzi, mostramos a instalação progressiva de alterações neurocognitivas (memória de longo prazo) com a evolução da fase crônica, associadas à atrofia cerebral, persistência do parasito e estresse oxidativo no SNC, mas na ausência de neuroinflamação. A intervenção terapêutica com benznidazol impediu a instalação ou mesmo reverteu alterações neurocognitivas, associado à redução da carga parasitária e do estresse oxidativo no SNC (artigo 1). Também desafiamos a participação do parasito no SNC, em presença de neuroinflamação, na indução de alterações comportamentais e neurocognitivas com a infecção de camundongos com a cepa ME-49 do T. gondii. Alterações comportamentais em fase crônica precoce e tardia foram relacionadas à presença de cistos no SNC e ruptura da barreira hematoencefálica (BHE), com presença de citocinas e CC-quimiocinas intracerebrais, que precedem a instalação da neuroinflamação, e perfil inflamatório sistêmico (Artigo 2). Desafiamos o efeito da resposta imune intrínseca, que leva à redução do número de cistos no SNC, e da associação do tratamento etiológico, sulfadiazina e pirimetamina (S+P), nas alterações comportamentais e neurocognitivas. A terapia S+P impactou, a depender da alteração, de forma transitória, parcial ou permanente, impedindo progressão ou, mesmo, as revertendo. A terapia melhorou o controle intrínseco da carga de cistos no SNC, alterações histopatológicas, ruptura da BHE e níveis séricos de citocinas Th1. Finalmente, a análise de componentes principais evidenciou três clusters distintos (não infectados; infectados tratados com veículo e com S+P) e a associação entre os níveis séricos de citocinas pro-inflamatórias, carga de cistos no SNC e alterações comportamentais e neurocognitivas (Artigo 3). Em conjunto, nossos dados indicam que a presença dos parasitos estudados no SNC exerce papel fundamental no estabelecimento de alterações comportamentais e neurocognitivas, associada ou não a neuroinflamação, com impacto benéfico do tratamento etiológico. Apesar das limitações para desvendar mecanismos neurobiológicos e moleculares envolvidos na persistência destes parasitos no SNC, que contribuiriam para estas alterações, nossos dados sugerem que terapias etiológicas na fase crônica destas infecções poderiam impactar a saúde mental e melhorar a qualidade de vida dos portadores