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ThesisCopyright
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2022-09-08
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ALTERAÇÕES COMPORTAMENTAIS E NEUROCOGNITIVAS EM MODELOS DE INFECÇÕES PARASITÁRIAS CRÔNICAS: RELAÇÃO COM NEUROINFLAMAÇÃO E PROPOSTAS DE TERAPIA
Toxoplasma gondii
Alterações comportamentais
Neuroinflamação
Terapia
Castaño Barrios, Leda Margarita | Date Issued:
2022
Advisor
Comittee Member
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract in Portuguese
O aumento da frequência de doenças neurológicas, nas últimas décadas, tem estimulado estudos sobre a patogênese destas e estratégias terapêuticas. Trabalhos apontam associação entre processos infecciosos e o estabelecimento ou progressão destas doenças, sejam associados à neuroinflamação, ou infecções sistêmicas, com ativação do sistema imune e produção de mediadores inflamatórios, como citocinas. Portadores crônicos da doença de Chagas e da toxoplasmose, causadas, respectivamente, pela infecção por Trypanosoma cruzi e Toxoplasma gondii, apresentam alterações comportamentais (depressão, mudanças de personalidade) e alterações neurocognitivas como deficit de memória de diversos tipos. Neste estudo, abordarmos a hipótese que infecções parasitárias crônicas, na presença ou ausência de neuroinflamação, podem levar a alterações comportamentais e neurocognitivas. Dessa forma, a presença do parasito no sistema nervoso central (SNC) seria relevante e, portanto, a redução do parasitismo por meio da resposta imune intrínseca e, sobretudo, por terapias etiológicas, teria impacto benéfico nestas alterações. Nossos resultados foram compilados em três artigos científicos. Em todos os estudos foram usados camundongos C57BL/6 (H-2b) fêmeas. Em modelo de infecção crônica pela cepa Colombiana do T. cruzi, mostramos a instalação progressiva de alterações neurocognitivas (memória de longo prazo) com a evolução da fase crônica, associadas à atrofia cerebral, persistência do parasito e estresse oxidativo no SNC, mas na ausência de neuroinflamação. A intervenção terapêutica com benznidazol impediu a instalação ou mesmo reverteu alterações neurocognitivas, associado à redução da carga parasitária e do estresse oxidativo no SNC (artigo 1). Também desafiamos a participação do parasito no SNC, em presença de neuroinflamação, na indução de alterações comportamentais e neurocognitivas com a infecção de camundongos com a cepa ME-49 do T. gondii. Alterações comportamentais em fase crônica precoce e tardia foram relacionadas à presença de cistos no SNC e ruptura da barreira hematoencefálica (BHE), com presença de citocinas e CC-quimiocinas intracerebrais, que precedem a instalação da neuroinflamação, e perfil inflamatório sistêmico (Artigo 2). Desafiamos o efeito da resposta imune intrínseca, que leva à redução do número de cistos no SNC, e da associação do tratamento etiológico, sulfadiazina e pirimetamina (S+P), nas alterações comportamentais e neurocognitivas. A terapia S+P impactou, a depender da alteração, de forma transitória, parcial ou permanente, impedindo progressão ou, mesmo, as revertendo. A terapia melhorou o controle intrínseco da carga de cistos no SNC, alterações histopatológicas, ruptura da BHE e níveis séricos de citocinas Th1. Finalmente, a análise de componentes principais evidenciou três clusters distintos (não infectados; infectados tratados com veículo e com S+P) e a associação entre os níveis séricos de citocinas pro-inflamatórias, carga de cistos no SNC e alterações comportamentais e neurocognitivas (Artigo 3). Em conjunto, nossos dados indicam que a presença dos parasitos estudados no SNC exerce papel fundamental no estabelecimento de alterações comportamentais e neurocognitivas, associada ou não a neuroinflamação, com impacto benéfico do tratamento etiológico. Apesar das limitações para desvendar mecanismos neurobiológicos e moleculares envolvidos na persistência destes parasitos no SNC, que contribuiriam para estas alterações, nossos dados sugerem que terapias etiológicas na fase crônica destas infecções poderiam impactar a saúde mental e melhorar a qualidade de vida dos portadores
Abstract
In the recent decades, the increase in the frequency of neurological diseases has stimulated studies on their pathogenesis and therapeutic strategies. Studies point to the association between infectious processes and the establishment or progression of these diseases, either associated with neuroinflammation or systemic infections, with activation of the immune system and production of inflammatory mediators, such as cytokines. Chronic patients of Chagas disease and toxoplasmosis, caused, respectively, by Trypanosoma cruzi and Toxoplasma gondii infection, present behavioral changes (depression, personality changes) and neurocognitive alterations such as different types of memory deficit. In this study, we address the hypothesis that chronic parasitic infections, in the presence or absence of neuroinflammation, can lead to behavioral and neurocognitive changes. Thus, the presence of the parasite in the central nervous system (CNS) would be relevant and, therefore, the reduction of parasitism through the intrinsic immune response and, mainly, through etiological therapies, would have a beneficial impact on these changes. Our results were compiled in three scientific articles. In all studies, female C57BL/6 (H-2b) mice were used. In a model of chronic infection by the Colombian strain of T. cruzi, we show the progressive onset of neurocognitive changes (long-term memory) with the evolution of the chronic phase, associated with brain atrophy, persistence of the parasite and oxidative stress in the CNS, but in the absence of neuroinflammation. Therapeutic intervention with benznidazole prevented the onset or even reversed neurocognitive changes, associated with a reduction in the parasite load and oxidative stress in the CNS (Article 1). We also challenged the participation of the parasite in the CNS, in the presence of neuroinflammation, in the induction of behavioral and neurocognitive alterations with the infection of mice with the ME-49 strain of T. gondii. Behavioral changes in early and late chronic phases were related to the presence of CNS cysts and rupture of the blood-brain barrier (BBB), with the presence of intracerebral cytokines and CC-chemokines, which precede the onset of neuroinflammation, and systemic inflammatory profile (Article 2). We challenged the effect of the intrinsic immune response, which leads to a reduction in the number of cysts in the CNS, and the association of etiological treatment, sulfadiazine and pyrimethamine (S+P), on behavioral and neurocognitive alterations. Depending on the alteration, the S+P therapy had a transient, partial, or permanent impact, preventing progression or even reversing them. The therapy improved the intrinsic control of CNS cyst burden, histopathological changes, BBB disruption, and serum Th1 cytokine levels. Finally, principal component analysis revealed three distinct clusters (uninfected; infected treated with vehicle and with S+P) and the association between serum levels of pro-inflammatory cytokines, CNS cyst load, and behavioral and neurocognitive changes (Article 3). Together, our data indicate that the presence of the studied parasites in the CNS plays a fundamental role in the establishment of behavioral and neurocognitive alterations, associated or not with neuroinflammation, with a beneficial impact of the etiological treatment. Despite the limitations to unravel neurobiological and molecular mechanisms involved in the persistence of these parasites in the CNS, which would contribute to these changes, our data suggest that etiological therapies in the chronic phase of these infections could impact mental health and improve the quality of life of patients
Keywords in Portuguese
Trypanosoma cruziToxoplasma gondii
Alterações comportamentais
Neuroinflamação
Terapia
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