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COMBINATION OF ANTIVIRAL DRUGS INHIBITS SARS-COV- 2 POLYMERASE AND EXONUCLEASE AND DEMONSTRATES COVID-19 THERAPEUTIC POTENTIAL IN VIRAL CELL CULTURE
SARS-CoV-2 pilmerase
COVID-19
Exonuclease
Potencial terapêutico
Cultura de células virais
Combination of antiviral drugs
Inhibits SARS-CoV-2 polymerase and exonuclease
Therapeutic potential
Viral cell culture
Author
Wang, Xuanting
Sacramento, Carolina Q.
Jockusch, Steffen
Chaves, Otávio Augusto
Tao, Chuanjuan
Fintelman-Rodrigues, Natalia
Chien, Minchen
Temerozo, Jairo R.
Li, Xiaoxu
Kumar, Shiv
Xie, Wei
Patel, Dinshaw J.
Meyer, Cindy
Garzia, Aitor
Tuschi, Thomas
Bozza, Patricia T.
Russo, James J.
Souza, Thiago Moreno L.
Ju, Jingyue
Sacramento, Carolina Q.
Jockusch, Steffen
Chaves, Otávio Augusto
Tao, Chuanjuan
Fintelman-Rodrigues, Natalia
Chien, Minchen
Temerozo, Jairo R.
Li, Xiaoxu
Kumar, Shiv
Xie, Wei
Patel, Dinshaw J.
Meyer, Cindy
Garzia, Aitor
Tuschi, Thomas
Bozza, Patricia T.
Russo, James J.
Souza, Thiago Moreno L.
Ju, Jingyue
Affilliation
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA / Department of Chemical Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia para Inovação em Doenças da População Negligenciada. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA / Department of Chemistry, Columbia University, New York, NY 10027, USA.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia para Inovação em Doenças da População Negligenciada. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA / Department of Chemical Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia para Inovação em Doenças da População Negligenciada. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA / Department of Chemical Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Pesquisa sobre o Timo. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Neuroimunomodulação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA / Department of Chemical Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA / Department of Chemical Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA.
Laboratory of Structural Biology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
Laboratory of Structural Biology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
Laboratory of RNA Molecular Biology, Rockefeller University, New York, NY 10065, USA.
Laboratory of RNA Molecular Biology, Rockefeller University, New York, NY 10065, USA.
Laboratory of RNA Molecular Biology, Rockefeller University, New York, NY 10065, USA.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA / Department of Chemical Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Pesquisa sobre o Timo. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Neuroimunomodulação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA / Department of Chemical Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA / Department of Molecular Pharmacology and Therapeutics, Columbia University, New York, NY 10032, USA.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia para Inovação em Doenças da População Negligenciada. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA / Department of Chemistry, Columbia University, New York, NY 10027, USA.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia para Inovação em Doenças da População Negligenciada. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA / Department of Chemical Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia para Inovação em Doenças da População Negligenciada. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA / Department of Chemical Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Pesquisa sobre o Timo. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Neuroimunomodulação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA / Department of Chemical Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA / Department of Chemical Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA.
Laboratory of Structural Biology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
Laboratory of Structural Biology, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
Laboratory of RNA Molecular Biology, Rockefeller University, New York, NY 10065, USA.
Laboratory of RNA Molecular Biology, Rockefeller University, New York, NY 10065, USA.
Laboratory of RNA Molecular Biology, Rockefeller University, New York, NY 10065, USA.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA / Department of Chemical Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Pesquisa sobre o Timo. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Neuroimunomodulação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Center for Genome Technology and Biomolecular Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA / Department of Chemical Engineering, Columbia University, New York, NY 10027, USA / Department of Molecular Pharmacology and Therapeutics, Columbia University, New York, NY 10032, USA.
Abstract
SARS-CoV-2 has an exonuclease-based proofreader, which removes nucleotide inhibitors such as Remdesivir that are incorporated into the viral RNA during replication, reducing the efficacy of these drugs for treating COVID-19. Combinations of inhibitors of both the viral RNA-dependent RNA polymerase and the exonuclease could overcome this deficiency. Here we report the identification of hepatitis C virus NS5A inhibitors Pibrentasvir and Ombitasvir as SARS-CoV-2 exonuclease inhibitors. In the presence of Pibrentasvir, RNAs terminated with the active forms of the prodrugs Sofosbuvir, Remdesivir, Favipiravir, Molnupiravir and AT-527 were largely protected from excision by the exonuclease, while in the absence of Pibrentasvir, there was rapid excision. Due to its unique structure, Tenofovir-terminated RNA was highly resistant to exonuclease excision even in the absence of Pibrentasvir. Viral cell culture studies also demonstrate significant synergy using this combination strategy. This
study supports the use of combination drugs that inhibit both the SARS-CoV-2 polymerase and exonuclease for effective COVID-19 treatment.
Keywords in Portuguese
Combinação de medicamentos antiviraisSARS-CoV-2 pilmerase
COVID-19
Exonuclease
Potencial terapêutico
Cultura de células virais
Keywords
COVID-19Combination of antiviral drugs
Inhibits SARS-CoV-2 polymerase and exonuclease
Therapeutic potential
Viral cell culture
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