Avaliação dos efeitos do clotrimazol em modelo experimental de endometriose

Abstract

A endometriose é uma desordem ginecológica estrogênio e angiogênese dependente caracterizada pela presença de tecido endometrial fora da cavidade uterina. Os principais sintomas são dor pélvica crônica, dismenorreia, dispareunia e infertilidade. O tratamento da endometriose pode ser cirúrgico ou farmacológico, que é baseado no alívio dos sintomas, provocando efeitos adversos e dificultando a adesão ao tratamento. A busca por novas terapias farmacológicas, que sejam efetivas no tratamento da endometriose torna-se necessária. O clotrimazol (CTZ) é um medicamento antimicótico utilizado no tratamento de Candida albicans e outras infecções fúngicas. Seus efeitos antiangiogênicos e sobre a inibição da proliferação de células endoteliais já são descritos na literatura. O CTZ também inibe a aromatase, principal enzima da via de produção do estrogênio. Dessa forma, o objetivo do estudo foi testar o CTZ na endometriose. Foram utilizadas ratas Wistar para estabelecimento do modelo experimental de endometriose, conforme aprovação pela Comissão de Ética no Uso de Animais. Os animais foram divididos em 4 grupos: controle via oral e via intraperitoneal (IP), e tratados via oral e via IP com 0,02g/Kg/dia de CTZ. Após 15 dias de tratamento, realizamos análises macroscópica e histológica das lesões (coloração HE para avaliação a viabilidade da lesão), imunohistoquímica de VEGF e VEGFR-2 (avaliação do perfil angiogênico), ERα e aromatase (avaliação da produção de estrogênio local), citometria de fluxo para avaliar a quantidade de macrófagos ativos (F4/80 e MAC2+), ELISA para VEGF, PGE2, IL-10 (avaliação do perfil inflamatório), ELISA para avaliação dos níveis séricos de estrogênio. Análises hematológica, de função hepática (AST e ALT) e metabólica (glicose e insulina), peso corporal e peso do fígado foram realizadas para avaliação da toxicidade. Observou-se redução das lesões nos animais tratados com CTZ quando comparados aos controles, o que foi confirmado pela análise histológica, indicando atrofia e regressão das lesões. Observou-se uma menor marcação para VEGF, VEGFR-2, ERα e aromatase nos animais tratados comparados aos controles. Houve também redução na quantidade de macrófagos ativos, nas concentrações de VEGF, PGE2 e IL-10 no lavado peritoneal e nos níveis séricos de estrogênio nos animais tratados em comparação aos controles. Sugere-se então que o CTZ apresenta efeitos antiangiogênico, anti-inflamatório e supressor da produção de estrogênio em modelo experimental de endometriose, sem apresentar toxicidade, podendo ser um fármaco promissor no tratamento da doença.