Papel dos corpúsculos lipídicos na resposta antibacteriana

Abstract

A sepse é uma disfunção orgânica ameaçadora à vida, secundária à resposta desregulada do organismo à infecção. Estudos recentes indicam que a reprogramação do metabolismo lipídico é crucial para sobrevivência à sepse bacteriana, desempenhando papéis centrais, tanto no combate à infecção sistêmica como na manutenção do suporte das funções vitais. No nível intracelular, o aumento da biogênese de corpúsculo lipídicos (CLs) foi demonstrado em pacientes sépticos e em modelos experimentais de sepse. CLs são organelas dinâmicas e complexas que fornecem a todas as células eucarióticas substratos lipídicos. Apesar de diversos patógenos estimularem a biossíntese dessa organela como parte de suas estratégias de evasão do sistema imune ou para a obtenção de uma fonte de energia e nutrientes, muitos detalhes sobre a interação patógeno / CLs ainda são desconhecidos. Resultados recentes vêm demonstrando uma outra face desta interação patógeno-hospedeiro, indicando que os CL podem também participar ativamente na resposta pró-hospedeiro, inclusive apresentando atividade antibacteriana em drosophilas. No entanto, a participação de CLs na atividade antibacteriana não foi explorada em mamíferos. Nosso objetivo neste trabalho foi analisar a participação dos CLs na resposta antibacteriana. Para isso foram realizados experimentos in vitro, em macrófagos estimulados com E. coli e, experimentos in vivo no modelo de sepse experimental induzido pela ligação cecal e perfuração (CLP). Nossos dados mostram que a modulação da quantidade dessa organela afeta a capacidade de killing dos macrofagos frente à E. coli. Além de elevar o número de bacterias viáveis intracelulares, a redução do acúmulo de CL em macrófagos é acompanhada pela redução da produção de PGE2, lactato e óxido nitrico. Esses achados in vitro foram corroborados in vivo no modelo de CLP. Observamos que a inibição da biogênese de CLs nos leucócitos peritoneais resulta no aumento da carga bacteriana tanto local como sistêmica. Diferente do observado in vitro, nesse modelo nós observamos que a inibição da biogenese de CL afetou principalmente a quantidade dos mediadores inflamatórios do eixo LTB4/IL-6 no início da infecção. Além disso, nós observamos que os CLs hepáticos induzidos pela sepse atuam na resposta antibacteriana autonôma das células, apresentando uma atividade antibacteriana direta, principalmente devido ao seu conteúdo proteico. Nesse contexto. diferente ao observado em Drosophila, os CLs não compartimentalizam histonas. Em vez disso, observamos a presença de catelicidina e HMGB-1 (High mobility group Box-1), duas proteinas antibacterianas nos CL, juntamente com a viperina, uma proteina antiviral, sugerindo que essa organela seja central na resposta pró-hospedeiro das células. Em conjunto, nossos dados destacam que os CLs são centrais na resposta imune inata frente a infecções por bactérias extracelulares em mamíferos