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Title: Modelagem molecular de Aspartil Proteases de Schistosoma mansoni (SmAPs) para o desenvolvimento de potenciais moléculas esquistossomicidas
Advisor: Silva Junior, Floriano Paes
Simone, Salvatore Giovanni de
Members of the board: Caffarena, Ernesto Raúl
Souza, Osmar Norberto de
Villar, Jose Daniel Figueroa
Brito, Monique Araújo de
Magalhães, Camila Silva de
Authors: Sodero, Ana Carolina Rennó
Affilliation: Universidade Federal do Rio de Janeiro. Centro de Ciências da Saúde. Faculdade de Farmácia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Abstract: Peptidases de parasitas são descritas como potenciais alvos terapêuticos. Novas proteases catepsina-D símile de Schistossoma mansoni foram identificadas, em adição à SmCD1, uma aspartil protease envolvida no metabolismo da hemoglobina. Isto indica que uma família de aspartil proteases está presente no parasita. Foram investigados os aspectos estruturais de inibição de aspartil proteases S. mansoni pela pepstatina e por inibidores peptidomiméticos previamente sintetizados e avaliados experimentalmente. As estruturas tridimensionais das enzimas SmCD1, SmCD2 e SmCD3 foram construídas por modelagem comparativa, seguida da metodologia de atracação molecular para gerar os complexos entre as enzimas e os inibidores. Simulações por Dinâmica Molecular foram realizadas com os complexos enzimas/pepstatina. Ligações de hidrogênio, pontes salinas e interações hidrofóbicas foram analisadas para caracterizar a relação estrutura-atividade. A enzima SmCD1 apresentou grande alteração conformacional na alça que conecta as fitas s10C e s11C, próxima ao resíduo de isovalina da pepstatina, que resultou em contatos favoráveis entre a SmCD1 e a pepstatina. Esta interação resultou na formação de um subsítio hidrofóbico em S4. Tais mudanças conformacionais não são observadas nos complexos com a SmCD2 e a SmCD3. Os resultados indicaram que a especificidade de cada enzima pode estar associada aos resíduos externos à tríade catalítica e que inibidores específicos para aspartil proteases de S. mansoni podem ser futuramente desenvolvidos.
Abstract: Peptidases of parasites have been described as potential targets for chemotherapy. Novel cathepsin D-like proteases of Schistosoma mansoni were identified, in addition to SmCD1, an aspartyl protease required for hemoglobin metabolism. This indicates that a family of aspartyl proteases is present in this parasite. It was investigated the structural aspects of the SmCD proteases inhibition by pepstatin and peptidomimetic inhibitors, previously synthetized and experimentally evaluated. Tridimensional structures of SmCD1, SmCD2 and SmCD3 were modeled by comparative modeling, followed by molecular docking methodology to generate enzyme-inhibitor complexes. Molecular dynamics simulations were performed on complexes with pepstatin. Hydrogen bonds, salt bridges and hydrophobic interactions were analyzed to characterize structure-function relationships within the enzymes. SmCD1 showed a large conformational change in the loop connecting the s10C and s11C strands, near the isovaline of pepstatin, rendering favorable contacts with pepstatin. This interaction resulted in a hydrophobic pocket within the S4 subsite. Such conformational changes were not observed in the SmCD2 and SmCD3 complexes with pepstatin. The simulation results indicated that the specificity of each enzyme may be determined by non-active site residues and that specific inhibitors for aspartic proteases of S. mansoni can be further developed.
DeCS: Ácido Aspártico Proteases/análise
Hemoglobinas /metabolismo
Inibidores de Proteases /uso diagnóstico
Esquistossomicidas /uso terapêutico
Modelos Moleculares
Schistosoma
Simulação de Dinâmica Molecular/ utilização
Peptidomiméticos /antagonistas & inibidores
Catepsina D /análise
Peptidomiméticos /síntese química
Issue Date: 2011
Citation: SODERO, A. C. R. Modelagem Molecular de Aspartil Proteases de Schistosoma mansoni (SmAPs) para o Desenvolvimento de Potenciais Moléculas Esquistossomicidas. 2011. 144f. Tese (Doutorado em Biologia Celular e Molecular) – Fundação Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, 2011
Date of defense: 2011-09-30
Place of defense: Rio de Janeiro / RJ
Department: Pós Graduação em Biologia Celular e Molecular
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz
Program: Programa de Pós Graduação em Biologia Celular e Molecular
Copyright: open access
Appears in Collections:IOC - PGBCM - Teses de Doutorado

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