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MEBENDAZOLE INHIBITS HISTOPLASMA CAPSULATUM IN VITRO GROWTH AND DECREASES MITOCHONDRION AND CYTOSKELETON PROTEIN LEVELS
Antifúngicos
Bencimidazoles
Reposicionamiento de Medicamentos
Proteómica
Author
Almeida, Marcos Abreu
Bernardes-Engemann, Andrea Reis
Coelho, Rowena Alves
Lugones, Camila Jantoro Guzman
Andrade, Iara Bastos de
Corrêa-Junior, Dario
Oliveira, Simone Santiago Carvalho de
Santos, André Luis Souza dos
Frases, Susana
Rodrigues, Marcio Lourenço
Valente, Richard Hemmi
Zancopé-Oliveira, Rosely Maria
Almeida-Paes, Rodrigo
Bernardes-Engemann, Andrea Reis
Coelho, Rowena Alves
Lugones, Camila Jantoro Guzman
Andrade, Iara Bastos de
Corrêa-Junior, Dario
Oliveira, Simone Santiago Carvalho de
Santos, André Luis Souza dos
Frases, Susana
Rodrigues, Marcio Lourenço
Valente, Richard Hemmi
Zancopé-Oliveira, Rosely Maria
Almeida-Paes, Rodrigo
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho. Laboratório de Biofísica de Fungos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho. Laboratório de Biofísica de Fungos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Microbiologia Professor Paulo de Góes. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. Departamento de Microbiologia Geral. Laboratório de Estudos Avançados de Microrganismos Emergentes e Resistentes.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Microbiologia Professor Paulo de Góes. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. Departamento de Microbiologia Geral. Laboratório de Estudos Avançados de Microrganismos Emergentes e Resistentes / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro. Rede Micologia RJ, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho. Laboratório de Biofísica de Fungos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro. Rede Micologia RJ. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Carlos Chagas. Curitiba, PR, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Toxinologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro. Rede Micologia RJ. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho. Laboratório de Biofísica de Fungos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho. Laboratório de Biofísica de Fungos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Microbiologia Professor Paulo de Góes. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. Departamento de Microbiologia Geral. Laboratório de Estudos Avançados de Microrganismos Emergentes e Resistentes.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Microbiologia Professor Paulo de Góes. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. Departamento de Microbiologia Geral. Laboratório de Estudos Avançados de Microrganismos Emergentes e Resistentes / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro. Rede Micologia RJ, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho. Laboratório de Biofísica de Fungos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro. Rede Micologia RJ. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Carlos Chagas. Curitiba, PR, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Toxinologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro. Rede Micologia RJ. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract
Histoplasmosis is a frequent mycosis in people living with HIV/AIDS and other immunocompromised hosts. Histoplasmosis has high rates of mortality in these patients if treatment is unsuccessful. Itraconazole and amphotericin B are used to treat histoplasmosis; however, both antifungals have potentially severe pharmacokinetic drug interactions and toxicity. The present study determined the minimal inhibitory and fungicidal concentrations of mebendazole, a drug present in the NIH Clinical Collection, to establish whether it has fungicidal or fungistatic activity against Histoplasma capsulatum. Protein extracts from H. capsulatum yeasts, treated or not with mebendazole, were analyzed by proteomics to understand the metabolic changes driven by this benzimidazole. Mebendazole inhibited the growth of 10 H. capsulatum strains, presenting minimal inhibitory concentrations ranging from 5.0 to 0.08 µM. Proteomics revealed 30 and 18 proteins exclusively detected in untreated and mebendazole-treated H. capsulatum yeast cells, respectively. Proteins related to the tricarboxylic acid cycle, cytoskeleton, and ribosomes were highly abundant in untreated cells. Proteins related to the nitrogen, sulfur, and pyrimidine metabolisms were enriched in mebendazole-treated cells. Furthermore, mebendazole was able to inhibit the oxidative metabolism, disrupt the cytoskeleton, and decrease ribosomal proteins in H. capsulatum. These results suggest mebendazole as a drug to be repurposed for histoplasmosis treatment.
Keywords in Portuguese
BenzimidazóisKeywords in Spanish
HistoplasmosisAntifúngicos
Bencimidazoles
Reposicionamiento de Medicamentos
Proteómica
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