Investigação de impurezas carcinogênicas n-nitrosaminas em medicamentos de losartana e valsartana por clae-em/em

Abstract

As N-nitrosaminas (NA) podem ser encontradas em diversos ambientes, como solos, água, efluentes e ar; e ser subprodutos de reações em produtos manufaturados de vários segmentos de mercado, como alimentos, bebidas, agrotóxicos, couros, produtos de borracha, cosméticos e medicamentos. NA são consideradas substâncias de conhecido potencial carcinogênico, além de apresentarem ação teratogênica e mutagênica. NA foram identificadas no insumo farmacêutico ativo (IFA) de medicamentos genéricos de sartanas, indicando que mudanças no processo de fabricação do IFA permitiram a formação da impureza. Nos últimos anos a indústria farmacêutica e agências reguladoras de vários países têm trabalhado no controle de NA em medicamentos. Agências Regulatórias, como FDA e EMA, estabeleceram limites de ingestão aceitáveis para NA, após recolhimento de medicamentos da classe das sartanas. No Brasil, a Anvisa recolheu centenas de lotes de medicamentos da classe das sartanas, como losartana (LOS) e valsartana (VAL) que são os anti-hipertensivos mais prescritos no Brasil. As monografias oficiais das farmacopeias não incluíam a análise de NA que podem surgir no processo produtivo dos medicamentos, desse modo, impurezas inesperadas podem ser facilmente ignoradas. O desenvolvimento e aplicação de metodologias analíticas para a determinação de NA em medicamentos comercializados no Brasil é de grande relevância para a Saúde Pública. Métodos de quantificação de seis NA (NDMA, NDEA, NDIPA, NDBA, NEIPA e NMBA) foram desenvolvidos por CLAE-EM/EM em medicamentos de LOS e VAL. O método de extração de NA em comprimidos de LOS e VAL empregou metanol e água em várias etapas de agitação e centrifugação. Os métodos analíticos foram validados de acordo com a RDC Nº 166/2017, curvas analíticas lineares foram obtidas e as recuperações variaram de 93,06 a 102,23 % em LOS e 83,0 a 85,9 % em VAL. Repetibilidade e Precisão intermediária variaram de 3,9 a 30,4 % para LOS e de 10,4 a 41,5 % para VAL. Os LQ dos métodos (100 µg kg-1 em LOS e 31,25 µg kg-1 em VAL) atendem os requisitos de limites aceitáveis estabelecidos pelo Guia 50/2021 da Anvisa. Os métodos analíticos foram aplicados na quantificação de impurezas de NA como parte de um programa de monitoramento em parceria com a Anvisa em 42 amostras de LOS e 10 amostras de VAL. Todas as amostras analisadas não apresentaram contaminação por NA, atenderam aos níveis aceitáveis de N-nitrosaminas com base nos critérios de limite de aceitação em medicamentos.