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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/64087
AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE BIOLÓGICA IN VITRO DE DERIVADOS DE PODOFILOTOXINACONTRA CEPAS DE MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS SENSÍVELE RESISTENTE
Resistência a Múltiplos Medicamentos
Fármaco
Podofilotoxina
Antituberculosos
Resistencia a múltiples fármacos
Fármaco
Podofilotoxina
Antituberculosis
Tuberculose Resistente a Múltiplos Medicamentos$
Resistência a Múltiplos Medicamentos
Fármaco
Podofilotoxina
Antituberculosos
Técnicas In Vitro
Testes de Sensibilidade Microbiana
Descoberta de Drogas
Camundongos
Linhagem Celular
Macrófagos
Resistência a Múltiplos Medicamentos
Isoniazidauso terap
Rifampina
Pirazinamida
Etambutol
Rodrigues, Danielle Martiniano da Silva | Date Issued:
2023
Advisor
Co-advisor
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil.
Universidade Federal Rural de Pernambuco. Recife, PE, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil.
Universidade Federal Rural de Pernambuco. Recife, PE, Brasil.
Abstract in Portuguese
A tuberculose é uma doença infecciosa e contagiosa datada desde meados do século XVII, mas que continua a ser uma preocupação global de saúde pública, sendo predominantemente causada pela espécie Mycobacterium tuberculosis. A resistência bacteriana aos fármacos de tratamento dificulta o controle da doença, exigindo a utilização de medicamentos mais tóxicos, prolongando o tempo de tratamento por até dois anos. Nesse cenário, novas estratégias se tornam urgentes no combate a doença. Pesquisas têm se concentrado na busca por novas moléculas com ação contra a bactéria e a podofilotoxina surge como uma candidata promissora para os testes in vitro. Sendo assim, o presente trabalho tem como objetivo avaliar a atividade in vitro de derivados da podofilotoxina contra cepas de Mycobacterium tuberculosis sensível e multidroga resistente, visando sua potencial utilização no tratamento da tuberculose. Neste estudo, foram utilizadas duas cepas de Mycobacterium tuberculosis, sendo uma caracterizada como sensível aos medicamentos convencionais, que é a H37Rv e a cepa multidroga resistente (MDR-1576). Foram realizados testes in vitro utilizando quinze moléculas inéditas derivadas de podofilotoxina, sintetizadas e caracterizadas no laboratório de química da Universidade de Salamanca, na Espanha. Essas moléculas foram submetidas ao teste de concentração inibitória mínima em ambas as cepas, teste de concentração inibitória fracionada e avaliação da citotoxicidade, realizada em linhagem de macrófago murino J774A.1. Os resultados deste estudo indicam que seis dos quinze compostos testados apresentam atividade contra ambas as cepas de Mycobacterium tuberculosis. Além disso, os compostos selecionados para avaliação da interação farmacológica in vitro não apresentam qualquer interação significativa com os medicamentos do tratamento padrão da tuberculose, tornando possível o uso em conjunto. Entretanto, esses mesmos compostos apresentam níveis de citotoxicidade considerados preocupantes no desenvolvimento de novas moléculas farmacológicas. Portanto, mudanças na conformação química desses compostos, bem como novas estratégias no modelo de entrega da droga tornam-se necessárias, a fim de aumentar a afinidade contra o Mycobacterium tuberculosis, garantindo a segurança para as células hospedeiras. Essas descobertas sugerem que os derivados da podofilotoxina têm o potencial de se tornarem uma importante classe de medicamentos no combate à tuberculose .
Abstract
Tuberculosis is an infectious and contagious disease dating back to the mid-17th century, but which continues to be a global public health concern, predominantly caused by the species Mycobacterium tuberculosis. Bacterial resistance to treatment drugs makes it difficult to control the disease, requiring the use of more toxic medications, prolonging treatment time for up to two years. In this scenario, new strategies become urgent to combat the disease. Research has focused on the search for new molecules with action against the bacteria and podophyllotoxin appears as a promising candidate for in vitro tests. Therefore, the present work aims to evaluate the in vitro activity of podophyllotoxin derivatives against sensitive and multidrug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis, aiming for their potential use in the treatment of tuberculosis. In this study, two strains of Mycobacterium tuberculosis were used, one characterized as sensitive to conventional medications, which is H37Rv, and the multidrug-resistant strain (MDR-1576). In vitro tests were carried out using fifteen new molecules derived from podophyllotoxin, synthesized and characterized in the chemistry laboratory of the University of Salamanca, in Spain. These molecules were subjected to the minimum inhibitory concentration test in both strains, fractional inhibitory concentration test and cytotoxicity assessment, carried out on murine macrophage lineage J774A.1. The results of this study indicate that six of the fifteen compounds tested show activity against both strains of Mycobacterium tuberculosis. Furthermore, the compounds selected for evaluating pharmacological interactions in vitro do not show any significant interaction with standard tuberculosis treatment medications, making their use together possible. However, these same compounds present levels of cytotoxicity considered worrying in the development of new pharmacological molecules. Therefore, changes in the chemical conformation of these compounds, as well as new strategies in the drug delivery model, become necessary in order to increase affinity against Mycobacterium tuberculosis, ensuring safety for host cells. These findings suggest that podophyllotoxin derivatives have the potential to become an important class of drugs to combat tuberculosis .
Keywords in Portuguese
TuberculoseResistência a Múltiplos Medicamentos
Fármaco
Podofilotoxina
Antituberculosos
Keywords in Spanish
TuberculosisResistencia a múltiples fármacos
Fármaco
Podofilotoxina
Antituberculosis
DeCS
Mycobacterium tuberculosisTuberculose Resistente a Múltiplos Medicamentos$
Resistência a Múltiplos Medicamentos
Fármaco
Podofilotoxina
Antituberculosos
Técnicas In Vitro
Testes de Sensibilidade Microbiana
Descoberta de Drogas
Camundongos
Linhagem Celular
Macrófagos
Resistência a Múltiplos Medicamentos
Isoniazidauso terap
Rifampina
Pirazinamida
Etambutol
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