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VARIANTES NO COL4A1 COMO ETIOLOGIA DE AVC RECORRENTE NA INFÂNCIA
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Abstract in Portuguese
Introdução: A etiologia dos eventos vasculares cerebrais (AVC) na população pediátrica é preferencialmente secundária às doenças cardíacas, tais como cardiopatias congênitas, arteriopatias, alterações vasculares resultantes da anemia falciforme, doença de Moyamoya, entre outras. No entanto, nos últimos anos, AVCs de etiologia geneticamente determinada vêm se destacando, apesar de fisiopatologia pouco conhecida. Dentro deste grupo heterogêneo, a doença dos pequenos vasos cerebrais é uma causa importante de AVC na infância, sendo responsável por até 20-30% dos AVC isquêmicos e hemorragias cerebrais. Vários genes estão associados às doenças de pequenos vasos cerebrais, dentre este os relacionados ao colágeno tipo IV, especialmente os genes COL4A1 e COL4A2. Objetivo: O relato do caso objetiva descrever as principais causas de AVC na infância, enfatizando a etiologia genética, causa rara responsável por eventos vasculares recorrentes na população pediátrica. Graças a avanços na genética médica e a maior disponibilidade de exames, possibilita o diagnóstico etiológico, antes não hipotetizado. Relato de caso: Paciente, masculino, com história de atraso do desenvolvimento neuropsicomotor e leucoencefalopatia, que evoluiu a partir dos 11 anos de idade com eventos motores recorrentes de paresia e parestesia, autolimitados, de etiologia vascular mista, tanto isquêmicos, quanto hemorrágicos. O diagnóstico definido foi realizado com painel molecular com 140 genes, por sequenciamento de nova geração, com identificação de uma variante de novo, em heterozigose no gene do COL4A1. Discussão: O colágeno tipo IV é um dos componentes da membrana basal dos vasos e participa do processo de migração celular, proliferação, diferenciação e angiogênese. As primeiras variantes descritas do COL4A1 foram clinicamente caracterizadas por porencefalia e hemiparesia infantil. Mais recentemente, identificadas em pacientes adultos, com acidentes vasculares e hemorragias intracerebrais. Atualmente, as manifestações clínicas compreendem quadros oculares, renais, musculares e cerebrais. As alterações neurorradiológicas incluem a leucoencefalopatia, infartos lacunares, hemorragias e atrofia. Em torno de 10 a 30% dos AVCs isquêmicos e a maioria dos hemorrágicos podem ser atribuídos à doença de pequenos vasos cerebrais (DPVC), um grupo heterogêneo, com diferentes etiologias e processos fisiopatológicos, classificadas de acordo com critérios fisiopatológicos, radiológicos e clínicos. No grupo de DPVC geneticamente determinadas as duas condições mais bem descritas são arteriopatia autossômica dominante com infartos subcorticias e leucoencefalopatia (CADASIL) e a doença de Fabry, mas diversas outras condições fazem parte desta categoria incluindo variantes nos genes NOTCH3, HTRA1, TREX1, FOXC1 e COL4A1.
Abstract
Introduction: The causes of cerebral vascular events in the pediatric population are secondary to heart disease, such as congenital heart disease, arteriopathy, vascular alterations resulting from sickle cell anemia and Moyamoya disease, among others. However, in recent years, genetically determined causes have been given greater prominence, although they are still little known. Within this heterogeneous group, cerebral small vessel disease is an important cause of stroke in childhood, accounting for up to 20-30% of ischemic strokes and cerebral hemorrhages. Several genes are associated with cerebral small vessel disease, including those related to type IV collagen, especially the COL4A1 and COL4A2 genes. Objective: The main objective of this case report is to point out the causes of strokes in childhood, including rare genetic etiologies responsible for recurrent vascular events in the pediatric population, which are gaining increasing notoriety with advances in medical genetics and its diagnoses. Case report: A male patient, followed up by child neurology with a history of delayed neuropsychomotor development and leukoencephalopathy, who evolved at the age of 11 with recurrent, self-limiting motor events of paresis and paresthesia, of mixed vascular etiology, both ischemic and hemorrhagic. The diagnosis was defined by performing a molecular panel by next-generation sequencing, with the identification of a mutation, de novo variant, in heterozygosis in the COL4A1 gene. Discussion: Type IV collagen is one of the components of the basal membrane of vessels and participates in the process of cell migration, proliferation, differentiation and angiogenesis. The first described COL4A1 variants were clinically characterized by porencephaly and infantile hemiparesis. More recently, they were identified in adult patients with vascular accidents and intracerebral hemorrhages. Today, clinical manifestations include ocular, renal, muscular and cerebral conditions. Neuroradiological changes include leukoencephalopathy, lacunar infarcts, hemorrhages and atrophy. Around 10 to 30% of ischemic strokes and the majority of hemorrhagic strokes can be attributed to cerebral small vessel disease (CVVD), a heterogeneous group with different etiologies and pathophysiological processes, classified according to pathophysiological, radiological and clinical criteria. In the group of genetically determined CVDs, the two best described conditions are autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) and Fabry disease, but several other conditions are part of this category including variants in the NOTCH3, HTRA1, TREX1, FOXC1 and COL4A1 genes.
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