Avaliação farmacológica do complexo de ouro AUPAQ (2) para o tratamento da malária experimental

Abstract

INTRODUÇÃO: Os compostos de ouro, a exemplo do auranofino, têm potencial antiparasitário na malária por inibirem a atividade enzimática das TrxRs, todavia, estes são relativamente pouco potentes e não apresentam eficácia in vivo. É possível que a acumulação de compostos de ouro nas células do Plasmodium aumente o acesso dos inibidores de TrxR ao seu alvo biológico. Uma maneira de aumentar a acumulação dos compostos de ouro no plasmódio seria através da conjugação com uma molécula que tenha uma alta taxa de acúmulo no plasmódio. As quinolinas, a exemplo da Amodiaquina (AQ), se acumulam no vacúolo digestivo no plasmódio com eficiência elevada através do mecanismo de sequestro de íons. Paralelamente, a conjugação da AQ ao ouro traria um benefício à AQ, uma vez que a AQ possuí alvo biológico somente no estágio sanguíneo assexuado (detoxificação do heme), enquanto que o alvo biológico do auranofino é conservado ao longo de todo o ciclo evolutivo do plasmódio. Previamente, nosso grupo de pesquisas identificou uma molécula (AuPAQ) que é um conjugado da AQ com uma espécie de ouro (AuP) no qual se mostrou mais potente e mais eficaz como um agente antimalárico do que a AQ, sugerindo que o AuPAQ apresente um mecanismo de ação dual, atuando tanto na detoxificação do heme quanto na homeostasia redox do plasmódio. OBJETIVO: Avaliar o perfil fenotípico da ação antimalárica e os mecanismos de ação tanto a nível estrutural (alvo molecular) quanto a nível celular (em cultura celular), envolvidos com a ação antiparasitária do AuPAQ RESULTADOS: Os dados revelaram que o AuPAQ é um agente antiparasitário potente e seletivo frente ao P. falciparum, capaz de inibir a transição de anéis em trofozoítos e com velocidade de ação mais rápido do que a atovaquona. O AuPAQ, mas não a AQ, foi capaz de inibir competitivamente a enzima TrxR do P. falciparum com potência similar ao auranofino. A nível celular, o AuPAQ, mas não a AQ, foi capaz de induzir um desequilíbrio na homeostasia redox de tióis no P. falciparum, de maneira temporal e dependente da concentração do fármaco. Outrossim, o AuPAQ e a AQ, mas não o auranofino, foram capazes de se ligar as espécies de heme envolvidas durante a detoxificação do heme no plasmódio e bloquear este processo, tanto a nível estrutural quanto a nível celular. CONCLUSÃO: De uma maneira geral, os dados indicaram que o AuPAQ é capaz de atuar em dois mecanismos biológicos que são distintos porém essenciais para a sobrevivência do plasmódio. Embora estudos adicionais sejam necessários para verificar a contribuição de cada um dos mecanismos para a ação antiparasitária do AuPAQ, os dados são coerentes com a noção de que atuar nestes dois mecanismos é promissor para o desenvolvimento de tratamentos para a malária