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AVALIAÇÃO DO PAPEL IMUNOREGULADOR DO RECEPTOR ß2-ADRENÉRGICO NAS POPULAÇÕES DE CÉLULAS INATAS LINFOIDES (ILC) DURANTE A INFECÇÃO PELO VÍRUS INFLUENZA
Imunidade Inata/imunologia
Vírus Influenza/patogenecidade
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Abstract in Portuguese
O vírus Influenza (IAV) é um patógeno de vigilância constante, que pode infectar uma ampla gama de hospedeiros. Em humanos, pode causar quadros de doença respiratória assintomática ou graves. A infecção pelo IAV é responsável por ocasionar cerca de 5 milhões de casos graves no mundo, acarretando aproximadamente 650 mil mortes anualmente, causando sobrecarga no sistema de saúde e impacto na economia mundial. A resposta imune inata possui componentes mieloides (macrófagos, monócitos, células dendríticas) e linfoides (Natural Killer cells, Linfócitos , e células inatas linfóides – ILCs), que compõem um nicho residente nos tecidos pulmonares que orquestram as respostas inflamatórias e de reparo tecidual durante a infecção viral. O Sistema Nervoso Simpático (SNS) desempenha um importante papel na sinalização adrenérgica, através da liberação de catecolaminas que atuam nos receptores adrenérgicos que desempenham distintas funções no organismo, dentre elas, impacto na resposta imune. Desse modo, o presente estudo teve como objetivo analisar o impacto imunomodulador da sinalização adrenérgica pelo receptor ß2-adrenérgico durante infecção experimental pelo vírus IAV. Para isso, camundongos wild-type (WT) e knockout para o receptor B2AR (B2AR-/-) foram infectados por via intranasal com 250 PFU do vírus A/PR/8/34 e acompanhados por 7 dias. Avaliamos subpopulações de leucócitos no lavado broncoalveolar por FACS, sobrevivência de camundongos, alterações histopatológicas, mediadores inflamatórios por CBA array e resposta imune humoral por ELISA. Camundongos B2AR-/- apresentaram maior número de eosinófilos, neutrófilos, monócitos, macrófagos e células dendríticas quando comparados a camundongos WT. Além disso, apresentaram uma resposta de ILCs desregulada, com aumento das populações de ILC1, ILC2, ILC3 e ILCreg, diferentemente dos camundongos WT que montaram uma resposta mista, com expansão de ILC1 e ILC2. Camundongos B2AR-/- apresentaram alterações histopatológicas graves caracterizadas por infiltrado inflamatório neutrofílico septal e alveolar, edema e congestão. Consequentemente, causando um maior comprometimento das funções ventilatórias em relação aos camundongos WT. Além disso, níveis aumentados de IFN-g, IL-6 e TNF foram observados em camundongos B2AR-/-. Camundongos B2AR-/- tiveram títulos de IgA específica mais elevados em comparação com camundongos WT, porém, sem diferenças na carga viral pulmonar, mas o B2AR-/- sucumbiu à infecção precocemente e teve maior mortalidade. Assim, esse achado indica a importância do receptor B2AR durante a resposta inflamatória durante a infecção pelo vírus influenza A.
Abstract
The Influenza virus (IAV) is a constant surveillance pathogen that can infect a wide range of hosts. In humans, it can cause asymptomatic or severe respiratory disease. IAV infection is responsible for causing around 5 million serious cases worldwide, causing approximately 650,000 deaths annually, causing an overload on the health system and impacting the world economy. The innate immune response has myeloid components (macrophages, monocytes, dendritic cells) and lymphoid components (Natural Killer cells, Lymphocytes , and innate lymphoid cells – ILCs), which make a resident niche in lung tissues that orchestrate inflammatory and repair responses tissue during viral infection. The Sympathetic Nervous System (SNS) plays an important role in adrenergic signaling, through the release of catecholamines that act on adrenergic receptors that perform different functions in the body, among them, impact on the immune response. Therefore, the present study aimed to analyze the immunomodulatory impact of adrenergic signaling through the ß2-adrenergic receptor during experimental infection by the IAV virus. For this, wild-type (WT) and knockout mice for the B2AR receptor (B2AR-/-) were infected intranasally with 250 PFU of the A/PR/8/34 virus and monitored for 7 days. We evaluated leukocyte subpopulations in bronchoalveolar lavage by FACS, mouse survival, histopathological changes, inflammatory mediators by CBA array and humoral immune response by ELISA. B2AR-/- mice had greater numbers of eosinophils, neutrophils, monocytes, macrophages and dendritic cells when compared to WT mice. Furthermore, they presented a deregulated ILCs response, with an increase in the populations of ILC1, ILC2, ILC3 and ILCreg, differently than WT mice that mounted a mixed response, with expansion of ILC1 and ILC2. B2AR-/- mice presented severe histopathological changes characterized by septal and alveolar neutrophilic inflammatory infiltrate, edema and congestion. Consequently, causing a greater impairment of ventilatory functions compared to WT mice. Furthermore, increased levels of IFN-g, IL-6 and TNF were observed in B2AR-/- mice. B2AR-/- mice had higher specific IgA titers compared to WT mice, however, without differences in lung viral load, but B2AR-/- succumbed to infection early and had higher mortality. Thus, this finding indicates the importance of the B2AR receptor during the inflammatory response during influenza A virus infection.
DeCS
Receptores Adrenérgicos beta/ isolamento & purificaçãoImunidade Inata/imunologia
Vírus Influenza/patogenecidade
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