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SYNTHESIS, ANTICHAGASIC IN VITRO EVALUATION, CYTOTOXICITY ASSAYS, MOLECULAR MODELING AND SAR/QSAR STUDIES OF A 2-PHENYL-3-(1-PHENYL-1H-PYRAZOL-4-YL)-ACRYLIC ACID BENZYLIDENE-CARBOHYDRAZIDE SERIES
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Abstract in Portuguese
A doença de Chagas (tripanossomíase americana) é uma das mais importantes doenças parasitárias com sérios impactos sociais e econômicos principalmente na América Latina. Este trabalho relata a síntese, avaliação tripanocida in vitro, ensaios de citotoxicidade e modelagem molecular e estudos SAR/QSAR de uma nova série de N-fenilpirazol benzilideno-carbohidrazidas. Os resultados apontaram 6k (X = H, Y = p-NO2, pIC50 = 4,55 M) e 6l (X = F, Y = p-CN, pIC50 = 4,27 M) como os derivados mais potentes em comparação ao cristal violeta (pIC50 = 3,77 M). O halogênio-benzilideno-carbohidrazida apresentou a menor potência, enquanto 6l mostrou o perfil mais promissor com baixa toxicidade (0% de morte celular). A melhor equação da análise 4D-QSAR (Modelo 1) foi capaz de explicar 85% da variabilidade da atividade. A representação gráfica QSAR revelou que substituintes X volumosos diminuíram a potência, enquanto substituintes Y hidrofóbicos e aceitadores de ligação de hidrogênio a aumentaram.
Abstract
Chagas disease (American trypanosomiasis) is one of the most important parasitic diseases with serious social and economic impacts mainly on Latin America. This work reports the synthesis, in vitro trypanocidal evaluation, cytotoxicity assays, and molecular modeling and SAR/QSAR studies of a new series of N-phenylpyrazole benzylidene-carbohydrazides. The results pointed 6k (X = H, Y = p-NO2, pIC50 = 4.55 M) and 6l (X = F, Y = p-CN, pIC50 = 4.27 M) as the most potent derivatives compared to crystal violet (pIC50 = 3.77 M). The halogen-benzylidene-carbohydrazide presented the lowest potency whereas 6l showed the most promising profile with low toxicity (0% of cell death). The best equation from the 4D-QSAR analysis (Model 1) was able to explain 85% of the activity variability. The QSAR graphical representation revealed that bulky X-substituents decreased the potency whereas hydrophobic and hydrogen bond acceptor Y-substituents increased it.
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