Drug design, synthesis and in vitro evaluation of substituted benzofurans as hsp90 inhibitors

Abstract

Histórico: A proteína de choque térmico 90 é uma chaperona molecular necessária para a estabilidade e função de várias proteínas clientes que promovem o crescimento e/ou sobrevivência de células cancerígenas. A descoberta de inibidores de Hsp90 surgiu como um alvo atraente de pesquisa em terapêuticas contra o câncer. Produtos naturais como geldanamicina e radicicol são inibidores de Hsp90 estabelecidos, mas enfrentam limitações com toxicidade e inatividade, por estudos in vivo, respectivamente. No entanto, eles estabelecem o ponto de partida lógico para o design de novos congêneres sintéticos ou semissintéticos como inibidores de Hsp90. Objetivo: Neste artigo, o design de fármacos baseado na estrutura de análogos de 2-aril/heteroarilideno-6-hidroxibenzofuran-3(2H)-ona substituídos para otimizar e imitar as interações farmacofóricas do inibidor de Hsp90 válido radicicolis é focado. Método: O estudo de encaixe in silico foi realizado pelo Surflex dock-Geom (SYBYL-X 1.2 drug discovery suite) e os ligantes projetados foram sintetizados quimicamente pelo método convencional usando resorcinol e clororesorcinol como materiais de partida. A busca de similaridade química bidimensional foi realizada para identificar o espaço químico da série 'SY' em comparação com os inibidores de Hsp90 relatados. O ensaio de proliferação celular in vitro (método de redução de resazurina) e a investigação proteômica (DARTS) foram realizados em lisado de células inteiras para avaliar a atividade anticâncer. Resultados: As estruturas químicas de todos os compostos sintetizados foram confirmadas por IR, 1H-NMR e análise espectral de massa. Os resultados da busca de similaridade química mostram que a série SY se encaixa no espaço químico definido pelos inibidores de Hsp90 existentes. O ensaio de proliferação celular in vitro, contra linhas celulares de melanoma humano e câncer de mama, identificou 'SY3' como o agente anticâncer promissor entre as séries. Conclusão: Estudos de encaixe, busca de similaridade química 2D, ensaio de redução de resazurina e análise proteômica qualitativa identificam 'SY3' como um inibidor promissor de Hsp90 entre as séries.