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SIGNALING COMPLEXITY MEASURED BY SHANNON ENTROPY AND ITS APPLICATION IN PERSONALIZED MEDICINE
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Abstract in Portuguese
As abordagens tradicionais para a terapia do câncer buscam alvos moleculares comuns em tumores de diferentes pacientes. No entanto, os perfis moleculares diferem entre os pacientes, e a maioria dos tumores exibe heterogeneidade inerente. Portanto, o direcionamento impreciso geralmente resulta em efeitos colaterais, eficácia reduzida e resistência aos medicamentos. Em contraste, a medicina personalizada visa estabelecer um diagnóstico molecular específico para cada paciente, o que atualmente é viável devido ao progresso alcançado com tecnologias de alto rendimento. Neste relatório, exploramos dados de redes de RNA-seq humano e interação proteína-proteína (PPI) usando bioinformática para investigar a relação entre entropia tumoral e agressividade. Para comparar sub-redes PPI de tamanhos diferentes, calculamos a entropia de Shannon associada a conexões de vértice de genes diferencialmente expressos comparando amostras de tumor com seus tecidos de controle pareados. Descobrimos que a inibição de hubs de conectividade regulados positivamente levou a uma maior redução da entropia da sub-rede em comparação com a obtida com a inibição de alvos selecionados aleatoriamente. Além disso, esses hubs foram descritos como participantes de processos tumorais. Também encontramos uma correlação negativa significativa entre entropias de sub-rede de tumores e as respectivas taxas de sobrevivência de 5 anos dos tipos de câncer correspondentes. Essa correlação também foi observada considerando pacientes com carcinoma espinocelular de pulmão (LUSC) e adenocarcinoma de pulmão (LUAD) com base nos dados clínicos do banco de dados The Cancer Genome Atlas (TCGA). Assim, a entropia de rede aumenta em paralelo com a agressividade do tumor, mas não se correlaciona com o tamanho da sub-rede PPI. Essa correlação é consistente com relatórios anteriores e nos permitiu avaliar o número de hubs a serem inibidos para que a terapia seja eficaz, no contexto da medicina de precisão, por referência à taxa de sobrevivência de 100% do paciente 5 anos após o diagnóstico. Grandes desvios-padrão de entropias de sub-rede e variações em números de alvos por paciente entre os tipos de tumor caracterizam a heterogeneidade do tumor.
Abstract
Traditional approaches to cancer therapy seek common molecular targets in tumors from different patients. However, molecular profiles differ between patients, and most tumors exhibit inherent heterogeneity. Hence, imprecise targeting commonly results in side effects, reduced efficacy, and drug resistance. By contrast, personalized medicine aims to establish a molecular diagnosis specific to each patient, which is currently feasible due to the progress achieved with high-throughput technologies. In this report, we explored data from human RNA-seq and protein-protein interaction (PPI) networks using bioinformatics to investigate the relationship between tumor entropy and aggressiveness. To compare PPI subnetworks of different sizes, we calculated the Shannon entropy associated with vertex connections of differentially expressed genes comparing tumor samples with their paired control tissues. We found that the inhibition of up-regulated connectivity hubs led to a higher reduction of subnetwork entropy compared to that obtained with the inhibition of targets selected at random. Furthermore, these hubs were described to be participating in tumor processes. We also found a significant negative correlation between subnetwork entropies of tumors and the respective 5-year survival rates of the corresponding cancer types. This correlation was also observed considering patients with lung squamous cell carcinoma (LUSC) and lung adenocarcinoma (LUAD) based on the clinical data from The Cancer Genome Atlas database (TCGA). Thus, network entropy increases in parallel with tumor aggressiveness but does not correlate with PPI subnetwork size. This correlation is consistent with previous reports and allowed us to assess the number of hubs to be inhibited for therapy to be effective, in the context of precision medicine, by reference to the 100% patient survival rate 5 years after diagnosis. Large standard deviations of subnetwork entropies and variations in target numbers per patient among tumor types characterize tumor heterogeneity.
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