Protective role of the inflammatory CCR2/CCL2 chemokine pathway through recruitment of type 1 cytotoxic γδ T lymphocytes to tumor beds

Abstract

Linfócitos infiltrantes de tumores (TILs) são fatores prognósticos importantes na progressão do câncer e atores-chave na imunoterapia do câncer. Embora os linfócitos T γδ possam atingir uma diversidade de tipos de células tumorais, sua manipulação clínica é dificultada por nosso conhecimento limitado das pistas moleculares que determinam a migração das células T γδ em direção aos tumores in vivo. Neste estudo, nos propusemos a identificar os sinais quimiotáticos que orquestram a infiltração tumoral por células T γδ. Usamos o modelo de melanoma B16 transplantável pré-clínico para criar o perfil de quimiocinas em lesões tumorais e avaliar seu impacto no recrutamento de TIL γδ in vivo. Mostramos que a quimiocina inflamatória CCL2 e seu receptor CCR2 são necessários para o acúmulo de TIL γδ em lesões B16, onde produzem IFN-γ e exibem funções citotóxicas potentes. Além disso, o CCL2 direcionou a migração de células T γδ in vitro para extratos tumorais, o que foi anulado por Abs neutralizantes anti-CCL2. Surpreendentemente, a falta de TILs γδ em camundongos deficientes em TCRδ, mas também em camundongos deficientes em CCR2, aumentou o crescimento tumoral in vivo, revelando assim um papel protetor inesperado para CCR2/CCL2 por meio do recrutamento de células T γδ. É importante ressaltar que demonstramos que as células T Vδ1 humanas, mas não suas contrapartes Vδ2, expressam CCR2 e migram para CCL2, cuja expressão é fortemente desregulada em múltiplos tumores humanos de origem diversa, como câncer de pulmão, próstata, fígado ou mama. Este trabalho identifica um novo papel protetor para CCL2/CCR2 no microambiente tumoral, ao mesmo tempo em que abre novas perspectivas para a modulação de células T Vδ1 humanas na imunoterapia do câncer.