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PROTECTIVE EFFECT OF FUNGAL EXTRACELLULAR VESICLES AGAINST MURINE CANDIDIASIS
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Abstract in Portuguese
Vesículas extracelulares (EVs) são compartimentos de bicamadas lipídicas liberados por praticamente todas as células vivas, incluindo fungos. Entre as diversas moléculas transportadas por EVs fúngicas, vários imunógenos, fatores de virulência e reguladores foram caracterizados. Dentro das EVs, esses componentes podem potencialmente impactar os resultados da doença ao interagir com o hospedeiro. Dessa perspectiva, demonstramos anteriormente que EVs de Candida albicans podem ser absorvidos e ativar macrófagos e células dendríticas para produzir citocinas e expressar moléculas coestimulatórias. Além disso, o pré-tratamento de larvas de Galleria mellonella com EVs fúngicas protegeu os insetos contra uma infecção letal subsequente com leveduras de C. albicans. Esses dados indicam que EVs de C. albicans são compartimentos multiantigênicos que ativam o sistema imunológico inato e podem ser explorados como formulações de vacinas. Aqui, investigamos se a imunização com EVs de C. albicans induz um efeito protetor contra candidíase murina em camundongos imunossuprimidos. Os anticorpos IgG séricos totais e específicos para antígenos fúngicos aumentaram em 21 dias após a imunização, confirmando a eficácia do protocolo. A vacinação diminuiu a carga fúngica no fígado, baço e rim de camundongos desafiados com C. albicans. Os níveis esplênicos de citocinas indicaram uma resposta inflamatória menor em camundongos imunizados com EVs quando comparados com EVs + adjuvante de Freund (ADJ). Níveis mais altos de IL-12p70, TNFα e IFNγ foram detectados em camundongos vacinados com EVs + ADJ, enquanto IL-12p70, TGFβ, IL-4 e IL-10 foram aumentados quando nenhum adjuvante foi adicionado. A proteção total de camundongos desafiados letalmente foi observada quando EVs foram administrados, independentemente da presença de adjuvante. Propriedades físicas dos EVs também foram investigadas e os EVs produzidos por C. albicans foram relativamente estáveis após armazenamento a 4, -20 ou -80°C, mantendo sua capacidade de ativar células dendríticas e proteger G. mellonella contra uma candidíase letal. Nossos dados sugerem que os EVs fúngicos podem ser uma fonte segura de antígenos a serem explorados em formulações de vacinas.
Abstract
Extracellular vesicles (EVs) are lipid bilayered compartments released by virtually all living cells, including fungi. Among the diverse molecules carried by fungal EVs, a number of immunogens, virulence factors and regulators have been characterised. Within EVs, these components could potentially impact disease outcomes by interacting with the host. From this perspective, we previously demonstrated that EVs from Candida albicans could be taken up by and activate macrophages and dendritic cells to produce cytokines and express costimulatory molecules. Moreover, pre-treatment of Galleria mellonella larvae with fungal EVs protected the insects against a subsequent lethal infection with C. albicans yeasts. These data indicate that C. albicans EVs are multi-antigenic compartments that activate the innate immune system and could be exploited as vaccine formulations. Here, we investigated whether immunisation with C. albicans EVs induces a protective effect against murine candidiasis in immunosuppressed mice. Total and fungal antigen-specific serum IgG antibodies increased by 21 days after immunisation, confirming the efficacy of the protocol. Vaccination decreased fungal burden in the liver, spleen and kidney of mice challenged with C. albicans. Splenic levels of cytokines indicated a lower inflammatory response in mice immunised with EVs when compared with EVs + Freund's adjuvant (ADJ). Higher levels of IL-12p70, TNFα and IFNγ were detected in mice vaccinated with EVs + ADJ, while IL-12p70, TGFβ, IL-4 and IL-10 were increased when no adjuvants were added. Full protection of lethally challenged mice was observed when EVs were administered, regardless the presence of adjuvant. Physical properties of the EVs were also investigated and EVs produced by C. albicans were relatively stable after storage at 4, -20 or -80°C, keeping their ability to activate dendritic cells and to protect G. mellonella against a lethal candidiasis. Our data suggest that fungal EVs could be a safe source of antigens to be exploited in vaccine formulations.
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