Protection against cisplatin in calorie-restricted Saccharomyces cerevisiae is mediated by the nutrient-sensor proteins Ras2, Tor1, or Sch9 through its target Glutathione

Abstract

Há um interesse substancial no desenvolvimento de estratégias alternativas para quimioterapia do câncer visando aumentar a especificidade do medicamento e prevenir a resistência tumoral. Foi demonstrado que a restrição calórica (RC) torna as células cancerígenas humanas mais suscetíveis a medicamentos do que as células normais. De fato, a deficiência de proteínas de sinalização de nutrientes imita a RC, o que é suficiente para melhorar a resposta ao estresse oxidativo e a expectativa de vida apenas em células saudáveis. Assim, embora a RC e a redução da sinalização de nutrientes possam desempenhar um papel importante na resposta celular à quimioterapia, os mecanismos subjacentes completos ainda não são completamente compreendidos. Aqui, investigamos a relação entre as proteínas sensoras de nutrientes Ras2, Sch9 ou Tor1 e a resposta de células de Saccharomyces cerevisiae com restrição calórica à cisplatina. Usando cepas mutantes de tipo selvagem e sensoras de nutrientes, mostramos que a exclusão de qualquer uma dessas proteínas imita a RC e é suficiente para aumentar a proteção celular. Além disso, mostramos que a glutationa (GSH) é essencial para a proteção adequada da RC de células de levedura sob quimioterapia com cisplatina. Ao medir as taxas de sobrevivência e os níveis de GSH, descobrimos que a citotoxicidade da cisplatina leva a uma diminuição no conteúdo de GSH refletindo em um aumento do dano oxidativo. Finalmente, investigando a fragmentação do DNA e a apoptose, concluímos que o GSH contribui para a sobrevivência celular mediada por CR.