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ESTUDO DA DESREGULAÇÃO DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA E A ATIVAÇÃO DE NEUTRÓFILOS NA PROGRESSÃO DA COVID-19
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Abstract in Portuguese
A rápida disseminação global do SARS-CoV-2, causador da COVID-19, resultou em uma emergência de saúde pública devido à alta transmissibilidade e mortalidade associada à doença. Em pacientes com COVID-19 grave é observado neutrofilia e, devido ao desequilíbrio da resposta imunológica causada pela infecção, a ativação de neutrófilos pode promover resposta inflamatória excessiva, resultando na tempestade de citocinas, um sinal de gravidade associado a maior mortalidade da doença. O vírus interage com a enzima conversora de angiotensina II (ECA2) para invadir as células hospedeiras, causando um desequilíbrio no sistema renina angiotensina (SRA) e contribuindo para danos pulmonares e progressão da doença. Neutrófilos possuem receptores específicos para os componentes do SRA, como AT1R, AT2R e MAS-R, que promovem a estimulação de efeitos tanto inflamatórios, quanto anti-inflamatórios. Portanto, este trabalho teve como objetivo investigar se a desregulação do SRA modula a resposta alterada de neutrófilos durante a COVID-19. Recrutamos um total de 187 pacientes, sendo incluídos 38 controles, 67 pacientes com quadro moderado de COVID-19 e 48 pacientes com COVID-19 grave. Nesse estudo, pacientes com COVID-19 grave apresentaram maior incidência de comorbidades, além da maior frequência de progressão da doença, maior comprometimento pulmonar, tempo de internação prolongado e níveis elevados de proteína C reativa e IL-6. Avaliamos o estado funcional dos neutrófilos dos indivíduos recrutados e observamos redução na expressão de marcadores CXCR1+ , CXCR3+ , CD44+ , juntamente com um aumento na expressão de marcadores CD35+ , CXCR2+ e MPO+ em pacientes com COVID-19 Analisamos a expressão gênica dos componentes do SRA e observamos uma regulação negativa dos receptores AT1R e MAS-R, bem como dos peptídeos AGT, ECA e ECA2 em neutrófilos de pacientes com COVID-19. Utilizando ensaios ELISA, quantificamos as angiotensinas e as enzimas do SRA, o que revelou um aumento nos níveis séricos de ANG 1-7, ECA e ECA2 em pacientes hospitalizados com COVID-19, porém não foi observado nenhuma diferença nos níveis de ANG II. De forma geral, os nossos resultados demonstraram que há uma possível deficiência na capacidade de migração e degranulação, bem como uma hiperativação desses neutrófilos circulantes, sugerindo, desse modo, uma redução no estado de maturação dessas células. Isso demonstra que os neutrófilos podem desempenhar um papel importante no agravamento da COVID-19, aumentado o risco de óbito e a produção de citocinas inflamatórias, induzindo o paciente a uma condição análoga à sepse. Além disso, nossos resultados apontam para uma desregulação no SRA, embora não tenhamos conseguido esclarecer completamente o papel específico da angiotensina II no contexto da COVID-19 e sua relação com neutrófilos
Abstract
The rapid global spread of the SARS-CoV-2, the causative agent of COVID-19, resulted in a public health emergency due to its high transmissibility and associated disease mortality. Neutrophilia is observed in patients with severe COVID-19 and due to the imbalance in the immune response caused by the infection, neutrophil activation can promote excessive inflammatory responses, leading to a cytokine storm, a sign of severity associated with greater mortality from the disease. The virus interacts with the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) to invade host cells, causing an imbalance in the renin-angiotensin system (RAS) and contributing to pulmonary damage and disease progression. Neutrophils have specif receptors for RAS components as AGT1R, AGT2R and MAS-R, which can stimulate both inflammatory and antiinflammatory effects. Therefore, this study aimed to investigate whether RAS dysregulation modulates the altered neutrophils response during COVID-19. A total of 186 individuals were recruited, including 38 health controls, 67 patients with moderate COVID-19 and 48 patients with severe COVID-19. In this study, patients with severe COVID-19 displayed a higher incidence of comorbidities, along with a higher frequency of disease progression, increased pulmonary impairment, prolonged hospitalization, and elevated levels of C-reactive protein and IL-6. We assessed the functional state of the recruited individuals neutrophils and observed a reduction in the expression of CXCR1+ , CXCR3+ , CD44+ markers, along with an increase in the expression of CD35+ , CXCR2+ , MPO+ markers in COVID-19 patients. We analyzed the gene expression of RAS components and observed a downregulation of AGT1R and MAS-R, as well as AGT, ACE and ACE2 peptides in neutrophils from patients with COVID-19 Using ELISA assays, we quantified angiotensins and RAS enzymes, revealing an increase in serum levels of ANG 1-7, ACE and ACE2 in hospitalized COVID-19 patients, although no differences were observed in ANG II levels. Overall, our results demonstrated that there is a possible deficiency in the migration and degranulation capacity, as well as a hyperactivation of these circulating neutrophils, thus suggesting a reduction in the maturation state of these cells. This demonstrates that neutrophils can play an important role in worsening COVID-19, increasing the risk of death patients and producing inflammatory cytokines, inducing the patient a condition analogous to sepsis. Additionally, our findings also point to dysregulation in the renin-angiotensin system, although we were unable to fully elucidate the specific role of angiotensin II in the context of COVID-19 and its relationship with neutrophils
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