Eficácia da anfotericina B em administração local para o tratamento da leishmaniose cutânea

Abstract

O arsenal terapêutico atualmente disponível para o tratamento da leishmaniose cutânea (LC) é reconhecidamente restrito e associado à significativa toxicidade. Regimes terapêuticos longos e administração por via parenteral vêm sendo considerados nos últimos anos estratégias a serem substituídas. Neste cenário, a busca por novas alternativas de tratamento para LC é considerada ação prioritária pela Organização Mundial da Saúde, que gradativamente vem incluindo abordagens locais entre suas recomendações de tratamento. O presente estudo teve como objetivo avaliar a eficácia e a segurança de tratamentos para LC baseados em anfotericina B (AnfB) em administração local. O estudo é composto por duas partes: revisão sistemática da literatura (RS) e estudo experimental avaliando AnfB em administração local para o tratamento da LC em modelo de hamsters (Mesocricetus auratus) infectados por Leishmania (Viannia) braziliensis. De forma sucinta, a metodologia da revisão sistemática seguiu as recomendações da convenção PRISMA e as diretrizes Cochrane. Buscas estruturadas foram realizadas no MEDLINE, Biblioteca Virtual em Saúde, Embase e base de estudos da biblioteca Cochrane a fim de identificar artigos originais avaliando a eficácia do tratamento local com AnfB para LC. Para os ensaios clínicos, foram incluídos estudos relatando as taxas de cura, enquanto para estudos pré-clínicos, qualquer descrição de desfecho clínico foi considerada. O estudo experimental consistiu nas seguintes avaliações: i) eficácia e segurança clínica de diferentes esquemas terapêuticos com anfotericina B desoxicolato (IL-Danf) e anfotericina B lipossomal (IL-Lanf), administrados por infiltração intralesional, em dose única (1), semanal (7) ou quinzenal (15), em comparação com antimoniato de meglumina 200mg Sb+5/Kg/dia (AM200) por via intraperitoneal e ii) eficácia e segurança clínica de nanoemulsões spray de anfotericina B em combinação binária com antimoniato de meglumina (AnfB6+AM12) ou paromomicina (AnfB3+PA10), em administração tópica. Os desfechos de interesse foram eficácia e toxicidade clínicas. A eficácia clínica foi avaliada pela magnitude da redução do tamanho da úlcera e calculada como a razão entre a média do maior diâmetro da úlcera dos animais em um mesmo grupo, no D56 (dia da eutanásia), e a média do maior diâmetro da úlcera no D1 (primeiro dia de tratamento). Na RS dos 8.583 estudos inicialmente identificados, 21 foram incluídos, sendo 16 pré-clínicos e cinco clínicos. Em relação aos ensaios pré-clínicos, as espécies de Leishmania avaliadas foram L (L.) major, L (L.) panamensis e L. (L.) amazonensis, a maior parte dos estudos utilizou o modelo com camundongo Balb/c, com infecção na base da cauda do animal. Cinco estudos avaliaram medicamentos comerciais, com ou sem a adição de adjuvantes farmacêuticos. Outros estudos avaliaram novas formulações produzidas artesanalmente em laboratório. Sobre a via de administração do tratamento, 11 estudos avaliaram a via tópica, seguido da intralesional, subcutânea e intradérmica. Diferenças metodológicas relevantes foram observadas entre os estudos, com destaque para o tempo entre a infecção e o início do tratamento dos animais, variando de 24 horas a 14 dias após a infecção. Dos cinco estudos em humanos incluídos, apenas um era controlado e randomizado, sendo os outros quatro, estudos experimentais não randomizados. A experiência clínica está concentrada no Irã, Índia e Colômbia, os estudos incluíram 22 a 93 participantes. A modalidade de administração foi infiltração intralesional e tópica em dois e três estudos, respectivamente. Em dois estudos, o tratamento tópico com AnfB foi comparado com antimoniato de meglumina por via intralesional (total de 162 pacientes), não sendo observada diferença entre as intervenções (OR: 1,7; 0,34–9,15, I2 = 79,1). A taxa de cura geral para administração local de AnfB foi de 56,9% [IC: 41,1 – 71,4%; I 2 = 82,8). Para o presente estudo experimental avaliando a AnfB em infiltração intralesional, a resposta clínica foi de 100% com a formulação lipossomal, tanto com intervalo semanal quanto quinzenal. Já com a formulação desoxicolato, a taxa de cura foi 11,6% com IL quinzenal (IL-Danf15) e 6,5% (IL-Danf1) com infiltração única. No estudo avaliando as nanoemulsões spray de AnfB, os animais tratados com anfotericina B associada à antimoniato de meglumina (Anf6+AM12) apresentaram cura completa (5/5). Já os animais tratados com nanoemulsão de anfotericina B associada à paromomicina (Anf3+PA10) tiveram redução de 95,5% (4/5) das lesões. Os resultados obtidos sugerem que a AnfB administrada localmente tem potencial para compor esquemas terapêuticos para LC, sendo necessários mais estudos clínicos com delineamento adequado.