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3100-12-31
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DISCOVERY OF ARYLPIPERAZINES WITH BROAD‐SPECTRUM ANTIMICROBIAL ACTIVITY AND FAVORABLE PHARMACOKINETIC PROFILES
Aminothiazoles
Antibiotics
Antifungal agents
Arylpyperazines
Drug discovery
Hit discovery
Author
Oliveira, Douglas Davison da Silva
Silva, Nagela Bernadelli Sousa
Lapierre, Thibault Joseph William Jacques Dit
Souza, Sara Lemes de
Brito, Nícolas Peterson Ferreira
Martinho, Ana Clara Cassiano
Dias, Renieidy Flávia Clemente
Farago, Danilo Nascimento
Michelan-Duarte, Simone
Chelucci, Rafael Consolin
Cruz, Mariza Gabriela Faleiro de Moura Lodi
Resende, Daniela de Melo
Andricopulo, Adriano D
Murta, Silvane Maria Fonseca
Ferreira, Leonardo L G
Martins, Carlos Henrique Gomes
Rezende Júnior, Celso de Oliveira
Silva, Nagela Bernadelli Sousa
Lapierre, Thibault Joseph William Jacques Dit
Souza, Sara Lemes de
Brito, Nícolas Peterson Ferreira
Martinho, Ana Clara Cassiano
Dias, Renieidy Flávia Clemente
Farago, Danilo Nascimento
Michelan-Duarte, Simone
Chelucci, Rafael Consolin
Cruz, Mariza Gabriela Faleiro de Moura Lodi
Resende, Daniela de Melo
Andricopulo, Adriano D
Murta, Silvane Maria Fonseca
Ferreira, Leonardo L G
Martins, Carlos Henrique Gomes
Rezende Júnior, Celso de Oliveira
Affilliation
Universidade de Uberlândia. Instituto de Química. Laboratório de Síntese de Candidatos a Fármacos. Uberlândia, MG, Brasil.
Universidade de Uberlândia. Instituto de Ciências Biológicas. Laboratório de testes antimicrobianos. Uberlândia, MG, Brasil.
Universidade de Uberlândia. Instituto de Química. Laboratório de Síntese de Candidatos a Fármacos. Uberlândia, MG, Brasil.
Universidade de Uberlândia. Instituto de Ciências Biológicas. Laboratório de testes antimicrobianos. Uberlândia, MG, Brasil.
Universidade de Uberlândia. Instituto de Química. Laboratório de Síntese de Candidatos a Fármacos. Uberlândia, MG, Brasil.
Universidade de Uberlândia. Instituto de Química. Laboratório de Síntese de Candidatos a Fármacos. Uberlândia, MG, Brasil .
Universidade de Uberlândia. Instituto de Química. Laboratório de Síntese de Candidatos a Fármacos. Uberlândia, MG, Brasil.
Universidade de Uberlândia. Instituto de Química. Laboratório de Síntese de Candidatos a Fármacos. Uberlândia, MG, Brasil.
Universidade de São Paulo. Instituto de Física de São Carlos. Laboratório de Química Medicinal e Computacional. São Carlos, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Instituto de Física de São Carlos. Laboratório de Química Medicinal e Computacional. São Carlos, SP, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Grupo de Genômica Funcional de Parasitos. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Grupo de Genômica Funcional de Parasitos. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade de São Paulo. Instituto de Física de São Carlos. Laboratório de Química Medicinal e Computacional. São Carlos, SP, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Grupo de Genômica Funcional de Parasitos. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade de São Paulo. Instituto de Física de São Carlos. Laboratório de Química Medicinal e Computacional. São Carlos, SP, Brasil.
Universidade de Uberlândia. Instituto de Ciências Biológicas. Laboratório de testes antimicrobianos. Uberlândia, MG, Brasil.
Universidade de Uberlândia. Instituto de Química. Laboratório de Síntese de Candidatos a Fármacos. Uberlândia, MG, Brasil.
Universidade de Uberlândia. Instituto de Ciências Biológicas. Laboratório de testes antimicrobianos. Uberlândia, MG, Brasil.
Universidade de Uberlândia. Instituto de Química. Laboratório de Síntese de Candidatos a Fármacos. Uberlândia, MG, Brasil.
Universidade de Uberlândia. Instituto de Ciências Biológicas. Laboratório de testes antimicrobianos. Uberlândia, MG, Brasil.
Universidade de Uberlândia. Instituto de Química. Laboratório de Síntese de Candidatos a Fármacos. Uberlândia, MG, Brasil.
Universidade de Uberlândia. Instituto de Química. Laboratório de Síntese de Candidatos a Fármacos. Uberlândia, MG, Brasil .
Universidade de Uberlândia. Instituto de Química. Laboratório de Síntese de Candidatos a Fármacos. Uberlândia, MG, Brasil.
Universidade de Uberlândia. Instituto de Química. Laboratório de Síntese de Candidatos a Fármacos. Uberlândia, MG, Brasil.
Universidade de São Paulo. Instituto de Física de São Carlos. Laboratório de Química Medicinal e Computacional. São Carlos, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Instituto de Física de São Carlos. Laboratório de Química Medicinal e Computacional. São Carlos, SP, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Grupo de Genômica Funcional de Parasitos. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Grupo de Genômica Funcional de Parasitos. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade de São Paulo. Instituto de Física de São Carlos. Laboratório de Química Medicinal e Computacional. São Carlos, SP, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Grupo de Genômica Funcional de Parasitos. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade de São Paulo. Instituto de Física de São Carlos. Laboratório de Química Medicinal e Computacional. São Carlos, SP, Brasil.
Universidade de Uberlândia. Instituto de Ciências Biológicas. Laboratório de testes antimicrobianos. Uberlândia, MG, Brasil.
Universidade de Uberlândia. Instituto de Química. Laboratório de Síntese de Candidatos a Fármacos. Uberlândia, MG, Brasil.
Abstract
Microorganisms can induce diseases with significant clinical implications for human health. Multidrug-resistant microorganisms have been on the rise worldwide over the past few decades, and no new antibiotics have been introduced to the market in a considerable amount of time. Such situation highlights the urgency of discovering new antimicrobial drugs to address this pressing issue. Therefore, the objective of this study was to identify bioactive compounds against 15 species of bacteria and 5 species of fungi of clinical relevance through in vitro screening of 58 synthetic compounds from four chemical classes of our internal library of synthetic compounds. Our findings highlight arylpiperazines 18, 20, 26, 27, and 29, and the aminothiazole 50, as potent broad-spectrum antimicrobials (MICs=12.5-15.6 μg mL-1) against clinically relevant bacteria and fungi. Additionally, these compounds displayed low cytotoxicity against various host cells and a favorable in vitro pharmacokinetic profile for oral administration. Indeed, all six showed adequate lipophilicity, high gastrointestinal permeability, metabolic stability in human and mouse liver microsomes, and satisfactory aqueous solubility. Thus, they emerge as promising starting points for hit-to-lead studies towards new antibacterial and antifungal agents, especially against Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Lactobacillus paracasei and Candida orthopsilosis.
Keywords
ADMETAminothiazoles
Antibiotics
Antifungal agents
Arylpyperazines
Drug discovery
Hit discovery
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