Perfil farmacocinético e de segurança do itraconazol em monoterapia ou associado ao iodeto de potássio no tratamento da esporotricose felina

Abstract

A esporotricose é causada por fungos do gênero Sporothrix, que infectam humanos e animais, principalmente gatos. Desde 1998, um grande número de casos humanos, felinos e caninos oriundos do Rio de Janeiro tem sido diagnosticado na Fiocruz. Estudos que abordem aspectos terapêuticos da esporotricose felina são escassos, bem como não existem estudos sobre a segurança do itraconazol (ITZ) com avaliação detalhada das reações adversas. Além disso, a farmacocinética do ITZ no tratamento de gatos com esporotricose é pouco compreendida. Os objetivos deste estudo foram avaliar os parâmetros farmacocinéticos e o perfil de segurança do ITZ em monoterapia ou associado ao iodeto de potássio (KI) no tratamento da esporotricose felina. Para alcançar tais objetivos, o estudo foi dividido em duas etapas. Na primeira etapa, foram analisados retrospectivamente, bases de dados de dois estudos clínicos em gatos com esporotricose, tratados com ITZ em monoterapia ou associado ao KI atendidos no Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas (INI)/Fiocruz, no período de 2007 a 2015. Foram identificadas e caracterizadas as reações adversas clínicas e laboratoriais segundo critérios de gravidade, sistema-órgão afetado e causalidade, de acordo com as diretrizes de farmacovigilância veterinária da Agência Europeia de Medicamentos. Na segunda etapa foi conduzido um estudo prospectivo em gatos com esporotricose atendidos no INI/Fiocruz no período de novembro de 2020 a junho de 2021. Foram determinadas as concentrações plasmáticas do ITZ por cromatografia líquida de alta eficiência, além de avaliadas as reações adversas ao tratamento. Em cada consulta mensal, foram realizadas duas coletas de 1 mL de sangue dos gatos com intervalo de 4 horas. O tempo máximo de acompanhamento da avaliação farmacocinética nesses gatos foi de 4 meses Na primeira etapa, a frequência de reações adversas clínicas nos grupos que fizeram uso de ITZ 50 mg e 100 mg (primeiro estudo) foi semelhante (71,2% e 70,9%, respectivamente), diferente do segundo estudo, no qual o grupo que utilizou ITZ 100 mg apresentou frequência menor de reações (38,6%) quando comparado ao grupo associação ITZ+KI (48,2%). Nos dois estudos, a maioria das reações adversas clínicas foi leve (53,3%) a moderada (55,1%). Em relação as reações adversas laboratoriais, 9,1% dos animais do primeiro estudo que utilizaram ITZ 100 mg, apresentaram reações adversas hepáticas, enquanto que aqueles tratados com 50 mg não apresentaram reações. No segundo estudo, não houve diferença de ocorrência de reações adversas hepáticas entre os grupos ITZ (7,2%) e ITZ+KI (4,8%). Na segunda etapa, as reações adversas clínicas foram mais frequentes entre gatos que fizeram uso de ITZ (67%) do que ITZ+KI (25%), sendo a maioria de gravidade moderada. Na análise farmacocinética, no grupo ITZ+KI, a concentração plasmática mediana foi maior (1,0 mcg/mL) do que ITZ (0,5 mcg/mL). Apesar das altas frequências de reações adversas clínicas, ITZ em monoterapia e associado ao KI são opções terapêuticas seguras para o tratamento da esporotricose felina, sendo manejáveis com pouco impacto ao tratamento. Altos valores plasmáticos de ITZ nos animais tratados com a associação, sugerem um sinergismo farmacocinético entre ITZ e KI