Análise genética e funcional de polimorfismos nos genes NOD2 e LACC1 no contexto da hanseníase

Abstract

A hanseníase é uma doença infecciosa crônica cuja manifestação tem importante contribuição da genética do hospedeiro. Estudos em epidemiologia genética têm identificado a associação de polimorfismos em diversos genes com a predisposição à doença. O seu amplo espectro clínico sugere a influência de genes envolvidos na resposta imunológica e no metabolismo celular, como é o caso de NOD2 e LACC1, os quais foram associados ao risco de desenvolver hanseníase em diferentes populações. A investigação do impacto de polimorfismos nestes genes com o desfecho da doença na população brasileira é importante, visto os efeitos da heterogeneidade genética interpopulacional. Assim, o presente trabalho avaliou genética e funcionalmente a participação de variantes nestes genes com o desfecho da doença em populações brasileiras com diferentes perfis genéticos. Para tal, foram selecionados seis SNPs nessas regiões genômicas por meio de ferramentas de bioinformática e, estudos de associação do tipo caso-controle foram conduzidos inicialmente na população do Rio de Janeiro; nesta, foi identificada a associação do SNP rs2066844 de NOD2 com a suscetibilidade à hanseníase na forma multibacilar, em que CT é o genótipo de risco. O resultado não foi replicado na população de Rondonópolis. Além disso, em amostras da população de Salvador, o genótipo GG do SNP rs3764147 do LACC1 foi associado ao risco de desenvolver a doença per se e na forma multibacilar. Para avaliar a relação genótipo-fenótipo, análises funcionais foram conduzidas. Inicialmente os níveis de expressão gênica foram avaliados pela reanálise de dados, as quais revelaram aumento da expressão gênica de NOD2 e LACC1 mediante estímulo com Mycobacterium leprae sonicado Observou-se, também, que a expressão de LACC1 é regulada negativamente em resposta à infecção com M. leprae vivo em indivíduos com o alelo de risco (G) do SNP rs3764147. O genótipo de risco (GG) deste mesmo SNP foi também relacionado ao favorecimento da viabilidade micobacteriana em um resultado preliminar sugestivo. Por fim, ferramentas de modelagem molecular permitiram identificar que este polimorfismo, que resulta na expressão da proteína FAMINp.I254V, não teve impacto significativo em sua estrutura tridimensional ou em suas propriedades eletroestáticas. Os achados deste estudo confirmam a contribuição de ambos os genes para o desfecho da hanseníase. Além disso, os dados genéticos integrados aos resultados funcionais sugerem um potencial efeito biológico dos polimorfismos nestes genes, capaz de influenciar no fenótipo, indicando-os como possíveis marcadores de suscetibilidade à doença na população brasileira.