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AURANOFIN IS ACTIVE AGAINST HISTOPLASMA CAPSULATUM AND REDUCES THE EXPRESSION OF VIRULENCE-RELATED GENES
Author
Almeida, Marcos de Abreu
Baeza, Lilian Cristiane
Silva, Leandro B. R.
Bernardes-Engemann, Andréa Reis
Almeida-Silva, Fernando
Coelho, Rowena Alves
Andrade, Iara Bastos de
Corrêa-Junior, Dario
Frases, Susana
Zancopé-Oliveira, Rosely Maria
Alanio, Alexandre
Taborda, Carlos Pelleschi
Almeida-Paes, Rodrigo
Baeza, Lilian Cristiane
Silva, Leandro B. R.
Bernardes-Engemann, Andréa Reis
Almeida-Silva, Fernando
Coelho, Rowena Alves
Andrade, Iara Bastos de
Corrêa-Junior, Dario
Frases, Susana
Zancopé-Oliveira, Rosely Maria
Alanio, Alexandre
Taborda, Carlos Pelleschi
Almeida-Paes, Rodrigo
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal Fluminense. Instituto Biomédico. Departamento de Microbiologia e Parasitologia. Niterói, RJ, Brasil.
Universidade Estadual do Oeste do Paraná. Centro de Ciências Médicas e Farmacêuticas. Cascavel, PR, Brasil.
Universidade de São Paulo. Instituto de Ciências Biomédicas. Departamento de Microbiologia. São Paulo, SP, Brasil / The University of British Columbia. Department of Microbiology and Immunology. Vancouver, Canada.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho. Laboratório de Biofísica de Fungos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho. Laboratório de Biofísica de Fungos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho. Laboratório de Biofísica de Fungos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro. Rede Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Institut Pasteur. Université Paris Cité. Centre National de Référence Mycoses Invasives et Antifongiques. Groupe de Recherche Mycologie Translationnelle. Département de Mycologie. Paris, France.
Universidade de São Paulo. Instituto de Ciências Biomédicas. Departamento de Microbiologia. São Paulo, SP, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro. Rede Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Estadual do Oeste do Paraná. Centro de Ciências Médicas e Farmacêuticas. Cascavel, PR, Brasil.
Universidade de São Paulo. Instituto de Ciências Biomédicas. Departamento de Microbiologia. São Paulo, SP, Brasil / The University of British Columbia. Department of Microbiology and Immunology. Vancouver, Canada.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho. Laboratório de Biofísica de Fungos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho. Laboratório de Biofísica de Fungos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho. Laboratório de Biofísica de Fungos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro. Rede Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Institut Pasteur. Université Paris Cité. Centre National de Référence Mycoses Invasives et Antifongiques. Groupe de Recherche Mycologie Translationnelle. Département de Mycologie. Paris, France.
Universidade de São Paulo. Instituto de Ciências Biomédicas. Departamento de Microbiologia. São Paulo, SP, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro. Rede Micologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract
Background: Auranofin is an approved anti-rheumatic drug that has a broad-range inhibitory action against several microorganisms, including human pathogenic fungi. The auranofin activity against Histoplasma capsulatum, the dimorphic fungus that causes histoplasmosis, has not been properly addressed. Since there are few therapeutic options for this life-threatening systemic mycosis, this study evaluated the effects of auranofin on H. capsulatum growth and expression of virulence factors. Methodology/principal findings: Minimal inhibitory and fungicidal concentrations (MIC and MFC, respectively) of auranofin against 15 H. capsulatum strains with distinct genetic backgrounds were determined using the yeast form of the fungus and a microdilution protocol. Auranofin activity was also assessed on a macrophage model of infection and on a Tenebrio molitor invertebrate animal model. Expression of virulence-related genes was compared between auranofin treated and untreated H. capsulatum yeast cells using a quantitative PCR assay. Auranofin affected the growth of different strains of H. capsulatum, with MIC and MFC values ranging from 1.25 to 5.0 μM and from 2.5 to >10 μM, respectively. Auranofin was able to kill intracellular H. capsulatum yeast cells and conferred protection against the fungus in the experimental animal model of infection. Moreover, the expression of catalase A, HSP70, superoxide dismutase, thioredoxin reductase, serine proteinase, cytochrome C peroxidase, histone 2B, formamidase, metallopeptidase, Y20 and YPS3 proteins were reduced after six hours of auranofin treatment. Conclusions/Significance: Auranofin is fungicidal against H. capsulatum and reduces the expression of several virulence-related genes, which makes this anti-rheumatic drug a good candidate for new medicines against histoplasmosis.
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