Rastreamento de mutações nos genes CEL, PAX4 e BLK em pacientes brasileiros com recorrência familiar de diabetes mellitus para o tratamento diferencial da doença

Abstract

O diabetes mellitus (DM) é caracterizado como uma doença metabólica crônica cuja principal característica é a hiperglicemia devido à não liberação, produção insuficiente ou à ausência de resposta à ação da insulina. Formas monogênicas da doença, ainda que raras, também podem causar o desenvolvimento da doença. A principal dentre estas formas, MODY ("Maturity-Onset Diabetes of the Young"), pode representar, aproximadamente, 2% de todos os casos de diabetes conhecidos. O indivíduo afetado manifesta os sintomas da doença durante a adolescência ou início da vida adulta , geralmente até os 25 anos de idade, em consequência à um defeito primário nas células-beta pancreáticas e sua transmissão familiar segue padrão de herança a utossômico dominante. O diagnóstico das formas monogênicas de DM é difícil em função da sua ampla heterogeneidade, raridade e pouca divulgação, sendo frequentemente classificado erroneamente como as formas mais comuns de diabetes. O subdiagnóstico de MODY torna a sua prevalência incerta e impacta a escolha do tratamento do paciente e o conhecimento do seu prognóstico. No Brasil, estudos de formas monogênicas de DM e suas causas genéticas ainda são escassos, fato que dificulta o entendimento do perfil da população brasileira para estas formas dentro da causa de diabetes. Desta forma, este estudo objetivou a identificação de mutações com potencial patogênico nos genes PAX4, BLK e CEL em uma amostra de 41 pacientes brasileiros não aparentados e de ambos os sexos com fenótipos clínicos indicativos de DM monogênico e causa molecular desconhecida .Foi realizada a extração do DNA genômico e o rastreamento da região codificante dos genes PAX4, BLK e CEL através de sequenciamento automático de Sanger. As variantes genéticas identificadas foram analisadas através de algoritmos in silico e suas frequências alélicas foram acessadas em bancos de dados. Como resultado do rastreamento molecular foram identificadas seis variantes genéticas no gene PAX4, seis no gene BLK e seis no gene CEL, das quais as alterações PAX4 p.(Arg172Gln) e CEL p.(Fen161SerfsTer34) obtiveram potenciais patogênicos relevantes segundo a análise in silico. A análise de segregação da variante PAX4 mostrou transmissão familiar associada ao fenótipo. Ademais, esta variante genética foi ausente no grupo controle de 192 indivíduos normoglicêmicos testado. A idade de diagnóstico entre os portadores da variante PAX4 p.(Arg172Gln) da família variou entre 24 e 50 anos, nos quais são observados valores superiores ao esperado para esta forma de DM. Indivíduos mutados apresentavam quadros clínicos distintos e administravam diferentes tratamentos para o controle glicêmico. Neste estudo, foram identificadas alterações com alto potencial patogênico em genes considera dos raros para a causa de MODY. Logo, enfatiza-se a importância dos estudos das causas genéticas menos frequentes de diabetes monogênico para aprofundar o conhecimento clínico sobre estes subtipos e seus prognósticos uma vez que podem apresentar uma relevância maior na população brasileira, impactando o uso de tratamentos personalizados e a qualidade de vida do paciente.