Potencial farmacológico do mentol para melhorar a função erétil de modelo experimental de diabetes mellitus tipo-2

Abstract

O diabetes mellitus é um grave problema de saúde com a estimativa de crescente aumento da população acometida. Existem várias complicações crônicas associadas, incluindo disfunções sexuais. A disfunção erétil (DE) é particularmente grave por ser um marcador de doença arterial coronariana e é mais prevalente em pacientes diabéticos, que infelizmente, não respondem de maneira satisfatória ao tratamento farmacológico oral. Isso torna necessária a busca por novas opções terapêuticas. O mentol, amplamente usado em produtos para função sexual, induz sensação de frescor ao ativar canais termossensores ao frio (agonista do canal TRPM8). No entanto, ainda não há comprovação científica de que o mentol tenha efeito vascular além da termossensação, capaz de melhorar o aporte sanguíneo na região genital. OBJETIVO: Descrever o potencial farmacológico do mentol para o tratamento da DE-associada ao diabetes utilizando modelo experimental murino. MATERIAIS E MÉTODOS: Artéria pudenda (principal artéria que irriga o pênis) e corpos cavernosos (tecidos eréteis) de camundongos adultos db/db (modelo de diabetes tipo-2) e os controles lean foram utilizados. Histologia e microscopia confocal foi utilizada para descrever a estrutura das artérias pudendas e corpos cavernosos de lean e db/db. A artéria pudenda foi utilizada em miógrafo de fio e pressão, enquanto o corpo cavernoso em banho de órgãos ou miógrafo de tira. Western blott e imunofluorescência foram realizadas para avaliar a expressão do TRPM8. Ensaio in vivo de avaliação da pressão intracavernosa foi realizado após administração do mentol RESULTADOS: O mentol induziu importante relaxamento das artérias pudendas e corpos cavernosos tanto de animais lean quanto em db/db, de maneira independente do endotélio vascular, parcialmente dependente do canal TRPM8 (que está expresso igualmente entre os grupos) e TRPA1, sem participação do GABA-A, sugestivo de efeito pró-erétil. As artérias pudendas e corpos cavernosos de db/db apresentaram alterações morfológicas que indicam prejuízo de resposta funcional adequada para a ereção, com menor razão entre músculo liso e colágeno, sendo indicativo de fibrose. As artérias pudendas de db/db apresentaram remodelamento hipotrófico para dentro, com menor resposta a vasorrelaxamento à acetilcolina e sildenafil comparado ao lean. Os corpos cavernosos de db/db tiveram área de secção transversa menor que o lean e com maior detecção de espécies reativas de oxigênio, sendo sugestivo de estresse oxidativo. O mentol apresentou efeito anticontrátil nos tecidos, onde a exposição prévia ao mentol reduziu a contração posterior à fenilefrina, sem alteração na potência ou eficácia da acetilcolina. O mentol inibiu a contração induzida por influxo de Ca2+ e aumentou a dilatação em resposta ao aumento de pressão intraluminal em pudenda, com redução do tônus miogênico. Interessantemente, mentol administrado no corpo cavernoso induziu hipotensão tanto em lean quanto em db/db e aumentou a pressão intracavernosa de db/db CONCLUSÕES: Mentol é uma molécula promissora para desenvolvimento de fármacos para o tratamento de DE-associada ao diabetes ao relaxar artérias pudendas e corpo cavernoso de lean e db/db, ter efeito anticontrátil, que é sugestivo de redução da resistência vascular peniana, bem como por aumentar a pressão intracavernosa de db/db sendo sugestivo de melhora da função erétil