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SÍNTESE DE BUILDING-BLOCKS QUINOLÍNICOS, INTERMEDIÁRIOS-CHAVE NA BUSCA POR NOVOS PROTÓTIPOS COM ATIVIDADE CONTRA A TUBERCULOSE
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Abstract in Portuguese
Devido à importância da tuberculose no cenário da saúde pública mundial, sendo uma das doenças mais mortais do século XXI, faz-se necessário o desenvolvimento de novos fármacos. Nesse sentindo, substâncias contendo o núcleo quinolínico ganham lugar de destaque, devido a reconhecida atividade biológica dessa classe de substâncias. Nesse trabalho foram sintetizadas 19 substâncias, sendo 15 delas através dos protocolos sintéticos de Gould Jacobs e 4 através do protocolo sintético de Conrad Limpach. No protocolo sintético de Gould-Jacobs, os intermediários β-anilinoacrilatos (3a-c) foram obtidos a partir da reação entre anilinas substituídas e etoximetilenomalonato de dietila, através da sonoquímica e do aquecimento convencional, com rendimentos que variaram entre 55% - 97% e 35% - 96%, respectivamente. Devido a eficiência da sonoquímica na síntese dos intermediários β- anilinoacrilatos, o escopo da reação de condensação com diferentes anilinas substituídas também foi estudado neste trabalho, sendo mais 14 moléculas sintetizadas. Na etapa de ciclização, as quinolonas 4a-c foram obtidos após 15 minutos sob refluxo em difenil éter, com rendimentos que variaram entre 67% e 86%. Os intermediários quinolínicos 5a-c foram obtidos a partir da hidrolise das substâncias 4a-c com rendimentos entre 73% e 81%. A etapa de descarboxilação deu origem ao derivados 7- cloro-4-hidroxiquinolina (6a-c) com rendimento que variaram entre 69% e 77%. Já as substâncias 7a-c, Building blocks propostos nesse projeto, foram obtidas com rendimentos que variaram entre 46% e 63%. No protocolo sintético de Conrad Limpach, os derivados 7-cloro-2-metil-4-hidroxiquinolina (6g-h) foram obtidos a partir da reação entre anilinas substituídas e acetoacatato de metila sob catálise com ácido polifosfórico com rendimentos de 68% e 51% para as substâncias 6g e 6h, respectivamente Por fim, as substâncias 7g e 7h foram obtidas através da reação de SN2 entre iodeto de metila e os intermediários da série 6, com rendimentos de 60% e 74%, respectivamente.
Abstract
Due to the importance of tuberculosis in the global public health scenario, being one of the deadliest diseases of the 21st century, it is necessary to develop new drugs. In this sense, substances containing the quinolinic nucleus gain a prominent place, due to the recognized biological activity of this class of substances. In this work, 19 substances were synthesized, 15 of them through the synthetic protocols of Gould Jacobs and 4 through the synthetic protocol of Conrad Limpach. In the Gould-Jacobs synthetic protocol, the β-anilinoacrylate intermediates (3a-c) were obtained from the reaction between substituted anilines and diethyl ethoxymethylene malonate, through sonochemistry and conventional heating, with yields that varied between 55% - 97% and 35% - 96%, respectively. Due to the efficiency of sonochemistry in the synthesis of β- anilinoacrylate intermediates, the scope of the condensation reaction with different substituted anilines was also studied in this work, with another 14 molecules being synthesized. In the cyclization step, the quinolones 4a-c were obtained after 15 minutes under reflux in diphenyl ether, with yields ranging between 67% and 86%. The quinolinic intermediates 5a-c were obtained from the hydrolysis of the substances 4a-c with yields between 73% and 81%. The decarboxylation step gave rise to the 7-chloro-4- hydroxyquinoline derivatives (6a-c) with yields ranging from 69% to 77%. Substances 7a-c, Building blocks proposed in this project, were obtained with yields that varied between 46% and 63%. In the synthetic protocol by Conrad Limpach, the derivatives 7- chloro-2-methyl-4-hydroxyquinoline (6g-h) were obtained from the reaction between substituted anilines and methyl acetoacetate under catalysis with polyphosphoric acid with yields of 68% and 51 % for substances 6g and 6h, respectively Finally, substances 7g-h were obtained through the SN2 reaction between methyl iodide and the intermediates of series 6, with yields of 60% and 74%, respectively.
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