Estudo do potencial leishmanicida de derivados 1,2,4-oxadiazóis no desenvolvimento de fármacos para o tratamento da leishmaniose visceral

Abstract

A leishmaniose visceral (LV) é uma infecção negligenciada causada por protozoários tripanosomatídeos do gênero Leishmania, endêmica em áreas tropicais e subtropicais. Essa infecção continua a representar um problema significativo de saúde pública, podendo ser letal se não tratada adequadamente. O tratamento disponível para a LV apresenta diversas limitações, como efeitos colaterais graves, ineficácia e resistência aos medicamentos. Derivados de 1,2,4-oxadiazol surgiram como candidatos promissores na descoberta de novos fármacos, devido às suas amplas propriedades biológicas, incluindo atividade antiparasitária. Neste estudo, investigamos os efeitos de derivados 1,2,4-oxadiazol (Ox1-Ox7) em Leishmania infantum, o agente etiológico da LV. A previsão in silico das propriedades físico-químicas dos compostos Ox1-Ox7 foi realizada pela plataforma SwissADME. O potencial citotóxico foi avaliado em fibroblastos L929 e macrófagos J774.G8 pelo método de MTT, e o efeito sobre a viabilidade de promastigotas de L. infantum foi analisado com o kit CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability. Após triagem inicial, o composto mais promissor foi selecionado para avaliações adicionais, incluindo o efeito na viabilidade de amastigota de L. infantum, análises ultraestruturais por microscopia eletrônica e avaliação do potencial de membrana mitocondrial do parasita por citometria de fluxo. A dosagem de citocinas imunoreguladoras foi realizada pelo kit BD™ CBA Mouse Th1/Th2/Th17 Cytokine. Além disso, docking molecular e simulações de dinâmica molecular foram executados para investigar a interação dos compostos oxadiazois com a enzima CYP51. Os resultados indicam que Ox1-Ox7 possuem alta absorção oral e boa biodisponibilidade. Todos os compostos apresentaram maior citotoxicidade contra promastigotas de L. infantum do que contra as células de mamíferos. O composto Ox1 foi selecionado como o mais promissor devido à sua maior seletividade para promastigotas e menor citotoxicidade em fibroblastos L929 e macrófagos J774.G8. Ox1 inibiu significativamente a sobrevivência de promastigotas e amastigotas, com índices de seletividade de 18,7 e 61,7, respectivamente. As análises ultraestruturais mostraram que Ox1 causou alterações morfológicas no parasita, o que pode levar à sua morte. Além disso, Ox1 despolarizou o potencial da membrana mitocondrial em promastigotas e apresentou alta afinidade pela enzima CYP51 nas análises de docking molecular e simulações de dinâmica molecular. Por fim, os resultados destacam Ox1 como um composto promissor para novas estratégias terapêuticas contra L. infantum.