Please use this identifier to cite or link to this item:
DOENÇA DE ALEXANDER: APRESENTAÇÃO ATÍPICA
Author
Advisor
Comittee Member
Affilliation
Abstract in Portuguese
Introdução: A Doença de Alexander é uma rara doença neurológica que pertence ao
grupo das leucodistrofias, caracterizada pela destruição da substância branca cerebral. Ela
é causada por variantes patogênicas no gene GFAP, responsável por sintetizar a proteína
glial fibrilar ácida, um filamento intermediário altamente específico das células da
linhagem astroglial. Objetivo: Relatar a evolução atípica de um paciente com Doença de
Alexander. Relato de caso: Paciente de 7 anos, com história de atraso de linguagem com
início de eventos intermitentes de ataxia e tremores associados a quadros infecciosos aos
2 anos e 6 meses. Internado para realizar investigação diagnóstica, eletroencefalograma
(EEG) evidenciou ondas lentas difusas e ressonância magnética (RM) de crânio
demonstrou hipersinal em substância branca subcortical difusa de predomínio frontal e
núcleos caudados, sugerindo leucodistrofia, provavelmente de Doença de Alexander.
Com a hipótese específica, foi solicitado sequenciamento do gene GFAP com a
identificação de variante patogênica c.716G<T;A;p.(Arg239His) em heterozigose. O
paciente evoluiu com melhora da síndrome cerebelar, ganhos de linguagem, porém no
momento apresenta importante distúrbio de comportamento e deficiência intelectual
moderada. Nova RM de crânio realizada em 2022, aos 5 anos de idade, demonstrou
redução das áreas de hiperintensidade em T2 e FLAIR, nas regiões subcorticais dos lobos
frontais, periventricular e núcleos caudados. Discussão: A doença de Alexander é uma
leucodistrofia de herança autossômica dominante, de predomínio frontal, classificada
segundo a idade, manifestações clínicas e achados radiológicos em forma neonatal,
infantil, juvenil e adulta. A deposição universal de fibras de Rosenthal no sistema nervoso
central é patognomônica da doença, porém evidenciada somente ao histopatológico. O
diagnóstico é estabelecido por achados de neuroimagem com a presença de quatro dos
critérios: anormalidades da substância branca cerebral com preponderância frontal;
hipossinal periventricular em T2 e hipersinal em T1; anormalidades de núcleos da base e
tálamo (hipersinal, atrofia ou hipossinal em T2); anormalidades no tronco cerebral,
principalmente bulbo e mesencéfalo; e realce de sinal periventricular, substância branca
frontal, quiasma óptico, fórnix, núcleos da base, tálamo, núcleo denteado e tronco
encefálico. A presença de macrocefalia, regressão psicomotora, espasticidade, ataxia e
epilepsia sugere este diagnóstico. A Doença de Alexander apresenta caráter lentamente
progressivo, sem relato na literatura de regressão de aspectos clínicos e imaginológicos,
conforme evidenciado no paciente em questão, trata-se, portanto de um caso com
evolução atípica. Algumas hipóteses para tal evolução podem ser descritas como
possíveis mecanismos endógenos de reparo cerebral e variações na expressão fenotípica
do GFAP ao longo do tempo. Conclusão: A Doença de Alexander é uma leucodistrofia
de caráter lentamente progressiva e o paciente descrito apresenta uma evolução atípica
evidenciando melhora clínica e radiológica, algo não descrito na literatura.
Abstract
Introduction: Alexander disease is a rare neurological disorder that belongs to the group
of leukodystrophies, characterized by the destruction of cerebral white matter. It is caused
by pathogenic variants in the GFAP gene, which is responsible for synthesizing glial
fibrillary acidic protein, a highly specific intermediate filament of astroglial lineage cells.
Objective: To report the atypical evolution of a patient with Alexander disease. Case
Report: A 7-year-old patient with a history of language delay presented with intermittent
episodes of ataxia and tremors associated with infectious episodes at 2 years and 6 months
of age. The patient was hospitalized for diagnostic investigation, where the
electroencephalogram (EEG) revealed diffuse slow waves, and cranial magnetic
resonance imaging (MRI) demonstrated diffuse hyperintensity in the subcortical white
matter, predominantly in the frontal regions and caudate nuclei, suggesting
leukodystrophy, likely Alexander disease. Based on this specific hypothesis, sequencing
of the GFAP gene was requested, identifying the pathogenic variant
c.716G>T;A;p.(Arg239His) in heterozygous form. The patient showed improvement in
cerebellar syndrome and language development; however, he currently presents
significant behavioral disturbances and moderate intellectual disability. A new cranial
MRI performed in 2022, at the age of 5, showed a reduction in hyperintense areas on T2
and FLAIR in the subcortical regions of the frontal lobes, periventricular area, and
caudate nuclei. Discussion: Alexander disease is an autosomal dominant leukodystrophy
with frontal predominance, classified according to age, clinical manifestations, and
radiological findings into neonatal, infantile, juvenile, and adult forms. The universal
deposition of Rosenthal fibers in the central nervous system is pathognomonic for the
disease, although it is only evidenced histopathologically. The diagnosis is established by
neuroimaging findings that meet four of the following criteria: abnormalities of cerebral
white matter with frontal predominance; periventricular hypointensity on T2 and
hyperintensity on T1; abnormalities of the basal ganglia and thalamus (hyperintensity,
atrophy, or hypointensity on T2); abnormalities in the brainstem, particularly in the
medulla and midbrain; and enhancement of signal in the periventricular area, frontal
white matter, optic chiasm, fornix, basal ganglia, thalamus, dentate nucleus, and
brainstem. The presence of macrocephaly, psychomotor regression, spasticity, ataxia, and
epilepsy suggests this diagnosis. Alexander disease typically has a slowly progressive
course, with no reports in the literature of regression in clinical and imaging aspects, as
evidenced in the patient in question, thus representing a case of atypical evolution. Some
hypotheses for such evolution may include possible endogenous mechanisms of brain
repair and variations in the phenotypic expression of GFAP over time. Conclusion:
Alexander disease is a slowly progressive leukodystrophy, and the described patient
exhibits atypical evolution with clinical and radiological improvement, a phenomenon
not documented in the literature.
Share