Desenvolvimento tecnológico de medicamento pediátrico de sulfato de atazanavir

Abstract

A infeccao pelo virus da imunodeficiencia humana permanece sendo um problema de saude publica. A abordagem farmacologica para o enfrentamento de sua infecao e poliquimioterapica e o sulfato de atazanavir e um inibidor de protease que pode compor o tratamento. E uma base fraca de solubilidade baixa e dependente do pH, de farmacocinetica nao linear e de alta variabilidade interindividual. Sua classificacao biofarmaceutica e variavel, podendo ser enquadrada como classe II ou IV. A literatura relata a existencia dos polimorfos: forma A, padrao C, forma E3. A forma A e a disponivel comercialmente, o padrao C e formado no processo farmaceutico e a forma E3 e um etanolato sem interesse farmacologico. Ha na literatura cientifica uma lacuna de informacoes acerca da caracterizacao do polimorfismo do sulfato de atazanavir. Os resultados apresentados preenchem esta lacuna de conhecimento cientifico, propoe um processo de fabricacao adequado para a obtencao de um prototipo de medicamento pediatrico e apresentam um estudo farmacometrico de modelagem computacional que permitiu avaliar criticamente a posologia pediatrica deste farmaco. A etapa inicial do trabalho foi a obtencao do padrao C por diferentes processos a partir da forma A. As amostras de padrao C obtidas, assim como as da forma A, foram caracterizadas por difracao de raios X por po, espectroscopias de infravermelho com transformada de Fourier por reflectancia total atenuada e Raman, analise termica e tiveram sua solubilidade cinetica estudada. O tamanho de particulas da forma A foi tambem caracterizado por difracao de laser. Observou-se que a conversao para o padrao C foi bem-sucedida pela hidratacao da forma A e que a sua estabilidade fisica depende das condicoes ambientais as quais esta exposto. Os resultados espectroscopicos corroboram com o fato de que o padrao C trata-se de um solvatomorfo e as microimagens do Raman evidenciaram a sua menor cristalinidade e inomogeneidade O ensaio de solubilidade cinética demonstra que a solubilidade da forma A é mais sensível ao pH do meio e ao tempo de análise. Os resultados de caracterização destas estruturas sugerem que o polimorfismo é um atributo crítico de qualidade deste fármaco e o perfil alvo de qualidade do medicamento foi delineado para conter o padrão C do sulfato de atazanavir. Na segunda etapa do trabalho diferentes processos de fabricação foram propostos. Os protótipos foram caracterizados por análise térmica, difração de raios X por pó, cromatografia líquida de alta eficiência e tiveram seus perfis de dissolução avaliados para assegurar que o perfil alvo de qualidade concebido prospectivamente foi atingido. Observou-se que a transição de fase da forma A para o padrão C, induzida pelo processo, depende da rota tecnológica empregada. O processo conduzido em granulador de alto cisalhamento com secagem em leito fluidizado permitiu contato adequado da água com o sulfato de atazanavir e promoveu a transição de fase pretendida. Por outro lado, o processo em leito fluidizado não favoreceu a obtenção do padrão C. A terceira etapa do trabalho consistiu em um estudo in silico, conduzido para simular os parâmetros farmacocinéticos primários do sulfato de atazanavir. Foi construído e validado um modelo farmacométrico baseado em fisiologia para populações de referência de adultos e este foi extrapolado para populações alvo pediátricas. O modelo farmacométrico foi verificado comparando-se os dados simulados com os publicados e apresentou boa capacidade preditiva. Os achados computacionais permitiram tecer uma crítica sobre a posologia pediátrica do sulfato de atazanavir. Desta forma, as investigações desta tese conduziram satisfatoriamente a uma proposta do protótipo de medicamento pediátrico, a partir do delineamento de estratégias baseadas em qualidade por concepção.