Fatores genéticos e imunológicos que afetam o desenvolvimento da forma cardíaca na infecção pelo Trypanosoma cruzi

Abstract

Na fase crônica da doença de Chagas, as formas clínicas variam desde a forma indeterminada até cardiopatia com insuficiência cardíaca grave e/ou a forma digestiva. Diversos estudos investigaram a associação de polimorfismos de base única (SNPs) em genes candidatos envolvidos na resposta imune ao parasito. Assim, foi identificada a influência genética do hospedeiro no desenvolvimento das manifestações clínicas na fase crônica da doença. O objetivo principal do presente estudo foi caracterizar a associação de fatores genéticos e imunológicos no desenvolvimento da forma cardíaca. As estratégias adotadas incluíram um estudo de associação do tipo caso-controle, meta-análise e avaliação funcional correlacionando dados genéticos, clínicos e imunológicos. Para este fim, foram recrutados pacientes atendidos no Ambulatório de Doença de Chagas e Insuficiência Cardíaca em Recife. Esta coorte foi caracterizada em função de parâmetros clínicos e demográficos. Posteriormente, os pacientes foram classificados nos seguintes estágios clínicos: A (assintomáticos), B (forma cardíaca sem insuficiência crônica) e C (forma com insuficiência cardíaca crônica). Foram avaliados SNPs candidatos nos genes TNF, IL10, IFNG, CCL2, CCL5 e CCR5. A análise do estudo de associação comparou as frequências dos SNPs entre os estágios clínicos B e C com as de pacientes no estágio A para caracterizar a influência genética no desenvolvimento da forma cardíaca. Em outro enfoque avaliando a progressão dentro da forma cardíaca, as frequências dos SNPs foram comparadas entre os estágios B e C. Finalmente, para a avaliação funcional foram quantificados níveis séricos de TNF, CCL2, IL- 10 e NO. Os resultados do estudo de associação indicaram um efeito protetor ao desenvolvimento dos estágios B1 (OR = 0,34, p = 0,008) e C (OR = 0,24, p = 0,001) para indivíduos carreadores do alelo A do SNP CCL5 -403. Em contraste, nenhum SNP foi associado com a progressão dentro da forma cardíaca. A meta-análise dos estudos da literatura sugere um efeito de suscetibilidade à CCC para o SNP TNF -308 com resultados estatisticamente significativos nas comparações com o alelo -308A (OR = 1,86, p = 0,03), e seus carreadores (OR = 2,06, p = 0,02). Após inclusão dos dados do presente trabalho os resultados da meta-análise perderam significância estatística. A avaliação funcional dos níveis de TNF, CCL2, IL-10 e NO, sugeriu uma tendência de níveis mais altos de TNF entre os pacientes do estágio C. Finalmente pacientes do estágio C produziram mais oxido nítrico quando comparado com indivíduos do estágio B1 (p = 0,002). A distribuição da fração de ejeção (FeVe%) e os níveis de TNF, CCL2, IL-10 foram avaliadas para todos os polimorfismos e entre os estágios e não houve evidência de associação. Os resultados do presente trabalho sugerem uma associação do SNP CCL5 -403 com proteção ao desenvolvimento da forma cardíaca, embora esta associação ainda precise ser melhor investigada.