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Title: Avaliação das concentrações de vitamina D associadas a polimorfismos em genes ligados a resposta imune durante a tuberculose pulmonar ativa
Advisor: Almeida, Maria da Glória Bonecini de
Members of the board: Serpa, Maria José Andrada
Horn, Cynthia Silveira
Silva, Fátima Conceição
Saad, Maria Helena
Fernandes, Ana Teresa Gomes
Bisaggio, Rodrigo
Authors: Rocha, Márcia Andrade da
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas. Rio de Janeiro,RJ, Brasil
Abstract: A tuberculose (TB) é uma doença multifatorial, onde fatores genéticos do hospedeiro e do Mycobacterium tuberculosis (Mtb), bem como ambientais estão envolvidos. Assim, entre outros fatores, a predisposição genética para desenvolvimento da TB vem sendo estudada. Dessa forma, este estudo teve como objetivo avaliar se os marcadores genéticos e funcionais ligados aos genes do receptor de vitamina D (VDR) (TaqI, FokI, BsmI e ApaI), proteína transportadora da vitamina D (VDBP ou Gc-globulin) (HaeIII e StyI) IFNG+874T/A e NOS2A-954G/C, bem como, níveis séricos de vitamina D em pacientes com TB pulmonar ativa e controles saudáveis (HC), estão associados com a susceptibilidade a TB. Para tanto, polimorfismos dos genes que codificam componentes da via de vitamina D foram testados. Neste estudo avaliamos se polimorfismos dos genes que codificam o receptor da vitamina D (VDR) e Gc-globulin e os níveis séricos de 25(OH)D estariam associados com o desenvolvimento da TB. Foram incluídos 158 pacientes com tuberculose e 148 indivíduos sadios A análise das concentrações de 25(OH)D foi estratificada por níveis de vitamina D e comparados com os genótipos e haplótipos. Em negros, o alelo F (p=0,03, OR=3,26) de FokI demonstrou um papel protetor para TB. De maneira similar, foi observada uma forte associação com resistência à TB nos carreadores do genótipo bb (p=0,01; OR=2,43) e do alelo b (p=0,04; OR=1,39) de BsmI. O fator de proteção foi mantido, em indivíduos não brancos, onde o genótipo bb (p=0.003; OR=0.21) e o alelo b (p=0.007; OR=1.89) foram associados a resistência à TB. Em indivíduos do grupo HC que apresentavam níveis séricos normais de 25(OH)D o genótipo bb em associação com o grupo Gc1-1 de DBP, teve a freqüência aumentada em 3 vezes quando comparamos a pacientes (p=0.009; OR=3.09) e HC. O haplótipo tfBA foi associado com adoecimento (p=0.03; OR=0.24) quando pacientes apresentavam os níveis de vitamina dentro da faixa de normalidade Foram analisados polimorfismos dos genes de IFNG+874T/A e NOS2A-954G/C e foram incluídos 172 pacientes com TB pulmonar ativa e 179 indivíduos saudáveis. Não foi possível demonstrar associação com a susceptibilidade à TB entre pacientes e HC e o subgrupo de saudáveis PPD positivo (TB latente) em relação aos polimorfismos dos genes IFNG+874T/A e NOS2-954G/C, bem como demonstrar que estes genótipos estariam associados a produção/secreção de nitrito e nitrato. Os resultados descritos fornecem evidencias da associação entre os SNPs de VDR e Gc-globulin e os níveis séricos de 25(OH)D, com possíveis fatores de proteção contra a TB e também de suscetibilidade na população brasileira
Abstract: Tuberculosis (TB) is genetically heterogeneous. Among other factors, genetic predisposition to developing TB has been studied. Thus, this study aimed to assess the genetic markers and functional genes linked to, vitamin D receptor (VDR) (TaqI, FokI, BsmI e ApaI) and protein carrier of vitamin D (VDBP ou Gc-globulin) (HaeIII e StyI) IFNG+874T/A and NOS2A-954G/C as well as, vitamin D serum concentration in patients with active pulmonary TB and healthy controls (HC), are associated with the immunopathogenesis of TB. Polymorphisms of genes encoding components of the pathway of vitamin D were tested. We evaluated whether polymorphisms of genes encoding VDR and Gc-globuin and serum of 25(OH)D are associated with the development of TB. The study includes 158 TB patients and 148 HC. The analysis of 25(OH)D concentrations was stratified by Vitamin D (VD) levels and genotypes and haplotypes were compared. In black Brazilian F allele (p=0.03, OR=3.26) of FokI showed to be a protective factor for TB. Similarly, the bb genotype (p=0.01; OR=2.43) and b allele (p=0.04; OR=1.39) were strongly associated with tuberculosis protection. On the other hand when the analysis were stratified by ethnicity the bb genotype (p= 0.003; OR=0.21) and b allele (p=0.007; OR=1.89) were linked with tuberculosis susceptibility in non-white Brazilian subjects. HC subjects with normal levels of 25(OH)D showed three-fold more frequency of bb genotype than tuberculosis patients (p = 0.009; OR=3.09) in a dependent way of Gc1-1 group. tfBA haplotype was associated with tuberculosis susceptibility (p=0.03; OR=0.24) when both group present normal levels of 25(OH)D. Were analyzed polymorphisms of genes of IFNG+874T/A and NOS2A-954G/C and we included 172 patients with active pulmonary TB and 179 HC. It was not possible to demonstrate any association with susceptibility to TB among patients and HC and the subgroup of HC TST positive (latent TB) in relation to polymorphisms of genes IFNG+874T/A and NOS2A-954G/C and the production of nitrite and nitrate. The results described provide evidence of the association between VDR SNPs and Gc-globulin and serum of 25(OH)D how possible protective factors against TB and also susceptibility in Brazilian population.
DeCS: Polimorfismo Genético
Tuberculose Pulmonar
Vitamina D
Marcadores Genéticos
Issue Date: 2012
Citation: ROCHA, M. A. Avaliação das concentrações de vitamina D associadas a polimorfismos em genes ligados a resposta imune durante a tuberculose pulmonar ativa. 2012. 170f. Tese (Doutorado em Pesquisa Clínica em Doenças Infecciosas) - Fundação Oswaldo Cruz, Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas, Rio de Janeiro, 2012.
Date of defense: 2012
Place of defense: Rio de Janeiro/RJ
Department: Pós-Graduação em Pesquisa Clínica em Doenças Infecciosas
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas
Program: Programa de Pós-Graduação em Pesquisa Clínica em Doenças Infecciosas
Copyright: open access
Appears in Collections:INI - PCDI - Teses de Doutorado

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