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Title: Structural design, synthesis and structure-activity relationships of thiazolidinones with enhanced anti-Trypanosoma cruzi activity
Authors: Moreira, Diogo Rodrigo Magalhães
Leite, Ana Cristina Lima
Cardoso, Marcos Veríssimo de Oliveira
Srivastava, Rajendra Mohan
Hernandes, Marcelo Zaldini
Rabello, Marcelo Montenegro
Cruz, Luana Faria da
Ferreira, Rafaela Salgado
Simone, Carlos Alberto de
Meira, Cássio Santana
Guimarães, Elisalva Teixeira
Silva, Aline Caroline da
Santos, Thiago André Ramos dos
Pereira, Valéria Rêgo Alves
Soares, Milena Botelho Pereira
Affilliation: Universidade Federal de Pernambuco. Departamento de Química Fundamental. Recife, PE, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil
Universidade Federal de Pernambuco. Departamento de Ciências Farmacêuticas. Recife, PE, Brasil
Universidade Federal de Pernambuco. Departamento de Ciências Farmacêuticas. Recife, PE, Brasil
Universidade Federal de Pernambuco. Departamento de Química Fundamental. Recife, PE, Brasil
Universidade Federal de Pernambuco. Departamento de Ciências Farmacêuticas. Recife, PE, Brasil
Universidade Federal de Pernambuco. Departamento de Ciências Farmacêuticas. Recife, PE, Brasil
Universidade Federal de Minas Gerais. Departamento de Bioquímica e Imunologia. Belo Horizonte, MG, Brasil
Universidade Federal de Minas Gerais. Departamento de Bioquímica e Imunologia. Belo Horizonte, MG, Brasil
Universidade de São Paulo. Departamento de Física e Inform ática. Instituto de F ísica. São Carlos, SP, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Universidade do Estado da Bahia. Departamento de Ciências da Vida. Salvador, BA, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Aggeu Magalhaes. Recife, PE, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Aggeu Magalhaes. Recife, PE, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Aggeu Magalhaes. Recife, PE, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Centro de Biotecnologia e Terapia Celular. Hospital São Rafael. Salvador, BA, Brasil
Abstract: Pharmacological treatment of Chagas disease is based on benznidazole, which displays poor efficacy when administered during the chronic phase of infection. Therefore, the development of new therapeutic options is needed. This study reports on the structural design and synthesis of a new class of anti-Trypanosoma cruzi thiazolidinones (4 a-p). (2-[2-Phenoxy-1-(4-bromophenyl)ethylidene)hydrazono]-5-ethylthiazolidin-4-one (4 h) and (2-[2-phenoxy-1-(4-phenylphenyl)ethylidene)hydrazono]-5-ethylthiazolidin-4-one (4 l) were the most potent compounds, resulting in reduced epimastigote proliferation and were toxic for trypomastigotes at concentrations below 10 µM, while they did not display host cell toxicity up to 200 µM. Thiazolidinone 4 h was able to reduce the in vitro parasite burden and the blood parasitemia in mice with similar potency to benznidazole. More importantly, T. cruzi infection reduction was achieved without exhibiting mouse toxicity. Regarding the molecular mechanism of action, these thiazolidinones did not inhibit cruzain activity, which is the major trypanosomal protease. However, investigating the cellular mechanism of action, thiazolidinones altered Golgi complex and endoplasmic reticulum (ER) morphology, produced atypical cytosolic vacuoles, as well as induced necrotic parasite death. This structural design employed for the new anti-T. cruzi thiazolidinones (4 a-p) led to the identification of compounds with enhanced potency and selectivity compared to first-generation thiazolidinones. These compounds did not inhibit cruzain activity, but exhibited strong antiparasitic activity by acting as parasiticidal agents and inducing a necrotic parasite cell death.
DeCS: Desenho de Drogas
Hidrazinas/síntese química
Tiazolidinedionas/síntese química
Tripanossomicidas/síntese química
Animais
Células Cultivadas
Cristalografia por Raios X
Cisteína Endopeptidases/metabolismo
Retículo Endoplasmático/efeitos de drogas
Feminino
Complexo de Golgi/efeitos de drogas
Hidrazinas/química
Macrófagos/efeitos de drogas
Camundongos Endogâmicos BALB C
Conformação Molecular
Proteínas de Protozoários/antagonistas & inibidores
Baço/efeitos de drogas
Tiazolidinedionas/química
Tripanossomicidas/farmacologia
Trypanosoma cruzi/efeitos de drogas
Issue Date: 2014
Publisher: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co
Citation: MOREIRA, D. R. M. et al. Structural design, synthesis and structure-activity relationships of thiazolidinones with enhanced anti-Trypanosoma cruzi activity. ChemMedChem, v. 9, n. 1, p. 177-188, 2014.
DOI: 10.1002/cmdc.201300354
ISSN: 1860-7187
Copyright: open access
Appears in Collections:BA - IGM - Artigos de Periódicos

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