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INDUCIBLE NITRIC OXIDE SYNTHASE/CD95L-DEPENDENT SUPPRESSION OF PULMONARY AND BONE MARROW EOSINOPHILIA BY DIETHYLCARBAMAZINE
Author
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Fernandes Figueira. Laboratório de Fisiopatologia Humana. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Microbiologia Professor Paulo de Góes. Departamento de Imunologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Fernandes Figueira. Laboratório de Fisiopatologia Humana. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Fernandes Figueira. Laboratório de Fisiopatologia Humana. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Microbiologia Professor Paulo de Góes. Departamento de Imunologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Fernandes Figueira. Laboratório de Fisiopatologia Humana. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inflamação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães. Laboratório de Ultraestrutura. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / Centro de Tecnologias Estratégicas do Nordeste. Laboratório de Microscopia e Microanálise. Recife, PE, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Fernandes Figueira. Laboratório de Fisiopatologia Humana. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Faculdade de Medicina. Programa de Pós-graduação em Patologia. Niterói, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Fernandes Figueira. Laboratório de Fisiopatologia Humana. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Microbiologia Professor Paulo de Góes. Departamento de Imunologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Fernandes Figueira. Laboratório de Fisiopatologia Humana. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Fernandes Figueira. Laboratório de Fisiopatologia Humana. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Microbiologia Professor Paulo de Góes. Departamento de Imunologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Fernandes Figueira. Laboratório de Fisiopatologia Humana. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inflamação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães. Laboratório de Ultraestrutura. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / Centro de Tecnologias Estratégicas do Nordeste. Laboratório de Microscopia e Microanálise. Recife, PE, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Fernandes Figueira. Laboratório de Fisiopatologia Humana. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal Fluminense. Faculdade de Medicina. Programa de Pós-graduação em Patologia. Niterói, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Fernandes Figueira. Laboratório de Fisiopatologia Humana. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract
Rationale: The mechanism of action of diethylcarbamazine (DEC), an
antifilarial drug effective against tropical pulmonary eosinophilia,
remains controversial. DEC effects on microfilariae depend on in-ducible NO synthase (iNOS). In eosinophilic pulmonary inflam-mation, its therapeutic mechanism has not been established. We
previously described the rapid up-regulation of bone marrow
eosinophilopoiesis in ovalbumin (OVA)-sensitized mice by airway
allergen challenge, and further evidenced the down-regulation of
eosinophilopoiesis by iNOS- and CD95L-dependent mechanisms.
Objectives: We investigated whether: (1) DEC can prevent the effects
of airway challenge of sensitized mice on lungs and bone marrow,
and (2) its effectiveness depends on iNOS/CD95L.
Methods: OVA-sensitized BALB/c mice were intranasally challenged
for 3 consecutive days, with DEC administered over a 12-, 3-, or 2-day
period, ending at the day of the last challenge. We evaluated: (1)
airway resistance, cytokine (IFN-g, IL-4, IL-5, and eotaxin) produc-tion, and pulmonary eosinophil accumulation; and (2) bone marrow
eosinophil numbersin vivoand eosinophil differentiationex vivo.
Measurements and Main Results: DEC effectively prevented the effects
of subsequent challenges on: (1) airway resistance, Th1/Th2 cyto-kine production, and pulmonary eosinophil accumulation; and (2)
eosinophilopoiesisin vivo andex vivo. Recovery from unprotected
challenges included full responses to DEC during renewed chal-lenges. DEC directly suppressed IL-5–dependent eosinophilopoiesis
in naive bone marrow. DEC was ineffective in CD95L-deficient gld
mice and in mice lacking iNOS activity because of gene targeting or
pharmacological blockade.
Conclusions: DEC has a strong impact on pulmonary eosinophilic
inflammation in allergic mice, as well as on the underlying hemo-poietic response, suppressing the eosinophil lineage by an iNOS/
CD95L-dependent mechanism.
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