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03 Saúde e Bem-Estar
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SEQUENCE AND STRUCTURAL CHARACTERIZATION OF TBNAT GENE IN ISONIAZID-RESISTANT MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS: IDENTIFICATION OF NEW MUTATIONS
Coelho, Millene Borges et al. | Date Issued: 2011
Author
Coelho, Millene Borges
Dalla Costa, Elis Regina
Vasconcellos, Sidra Ezídio Gonçalves
Linck, Natali
Ramos, Ricardo Martins
Amorim, Hermes Luís Neubauer de
Suffys, Philip Noel
Santos, Adalberto Rezende
Silva, Pedro Eduardo Almeida da
Ramos, Daniela Fernandes
Silva, Márcia Susana Nunes
Rossetti, Maria Lucia Rosa
Affilliation
Universidade Luterana do Brasil (PPGGTA/ULBRA). Programa de Pós-Graduação Em Genética Aplicada e Toxicologia. Canoas, RS, Brasil.
Fundação Estadual de Produção e Pesquisa em Saúde. Centro de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CDCT/FEPPS). Porto Alegre, RS, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Biologia Molecular Aplicada em Micobactérias. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
Universidade Luterana do Brasil (PPGGTA/ULBRA). Programa de Pós-Graduação Em Genética Aplicada e Toxicologia. Canoas, RS, Brasil.
Universidade Luterana do Brasil (PPGGTA/ULBRA). Programa de Pós-Graduação Em Genética Aplicada e Toxicologia. Canoas, RS, Brasil.
Universidade Luterana do Brasil (PPGGTA/ULBRA). Programa de Pós-Graduação Em Genética Aplicada e Toxicologia. Canoas, RS, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Biologia Molecular Aplicada em Micobactérias. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Biologia Molecular Aplicada em Micobactérias. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Faculdade de Medicina. Laboratório de Micobactéria. Porto Alegre, RS, Brasil.
Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Faculdade de Medicina. Laboratório de Micobactéria. Porto Alegre, RS, Brasil.
Universidade Luterana do Brasil (PPGGTA/ULBRA). Programa de Pós-Graduação Em Genética Aplicada e Toxicologia. Canoas, RS, Brasil / Fundação Estadual de Produção e Pesquisa em Saúde. Centro de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CDCT/FEPPS). Porto Alegre, RS, Brasil.
Universidade Luterana do Brasil (PPGGTA/ULBRA). Programa de Pós-Graduação Em Genética Aplicada e Toxicologia. Canoas, RS, Brasil / Fundação Estadual de Produção e Pesquisa em Saúde. Centro de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CDCT/FEPPS). Porto Alegre, RS, Brasil.
Abstract
The present study was carried out to investigate the presence of polymorphism in the N-acetyltransferase gene of 41 clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis, that were resistant to isoniazid (INH) with no mutations in the hot spots of the genes previously described to be involved in INH resistance (katG, inhA and ahpC). We observed single nucleotide polymorphisms (SNPs) in ten of these, including the G619A SNP in five isolates and an additional four so far un-described mutations in another five isolates. Among the latter SNPs, two were synonymous (C276T, n=1 and C375G, n=3), while two more non-synonymous SNPs were composed of C373A (Leu→Met) and T503G (Met→Arg) were observed in respectively one and two isolates. Molecular modeling and structural analysis based in a constructed full length 3D models of wild type TBNAT (TBNAT_H37Rv) and the isoforms (TBNAT_L125M and TBNAT_M168R) were also performed. The refined models show that, just as observed in human NATs, the carboxyl terminus extends deep within the folded enzyme, into close proximity to the buried catalytic triad. Analysis of tbnat that present non-synonymous mutations indicates that both substitutions are plausible to affect enzyme specificity or acetyl-CoA binding capacity. The results contribute to a better understanding of structure-function relationships of NATs. However, further investigation including INH-sensitive strains as a control group is needed to get better understanding of the possible role of these new mutations on tuberculosis control.
Keywords in Portuguese
Mycobacterium tuberculosis
Resistência a medicamentos
Modelagem molecular
Estrutura-função
Mutação
 
Keywords
Mutation
Structure–function
Drug resistance
Molecular modeling
Mycobacterium tuberculosis
 
Publisher
Elsevier
Citation
COELHO, Millene Borges; et al. Sequence and structural characterization of tbnat gene in isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis: Identification of new mutations. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, v.712, n.1–2, p.33–39, July 2011.
DOI
10.1016/j.mrfmmm.2011.03.017
ISSN
0027-5107
Notes
Acesso aberto na Internet Janeiro 2017