Desenvolvimento de Novos Potenciais Antagonistas de Integrinas da Família β1 através de Docking Molecular e Desenho de novo

Abstract

A migração celular é um processo fundamental para o funcionamento do sistema linfo-hematopoiético, incluindo tanto o tráfego fisiológico de leucócitos quanto a gênese e manutenção de diferentes respostas inflamatórias. Dentre as interações moleculares que governam a migração de leucócitos existem aquelas mediadas por selectinas, quimiocinas e componentes da matriz extracelular (MEC). Os principais receptores de superfície celular em contato com a MEC pertencem à família das integrinas, as quais desempenham um papel crítico em uma ampla gama de processos biológicos, incluindo a organogênese, trombose e migração de leucócitos. As integrinas da família β1, como α4β1, são expressas em várias células do sangue, e medeiam a ligação ao domínio CS-1 da fibronectina (FN) e da molécula de adesão celular vascular 1 (VCAM-1). α5β1 reconhece uma sequência tripeptídica RGD (arginina, glicina e ácido aspártico) presente na fibronectina, enquanto que αVβ1 tem como ligantes primários FN e vitronectina. O trabalho visa o desenvolvimento de novas moléculas potenciais antagonistas de integrinas da família β1. Para tanto, foram utilizadas algumas técnicas de modelagem molecular, a saber: modelagem comparativa, docking molecular e desenho de novo. As estruturas cristalográficas de α4, α5, αV e β1 foram obtidas na base de dados do PDB. Os complexos α4β1, α5β1 e αVβ1 foram criados por modelagem comparativa, tendo como moldes os cristais correspondentes alinhados Os ligantes escolhidos (BIO-1211, BIO-5192 e TCS-2314) são três inibidores conhecidos de α4β1. Suas estruturas foram geradas usando o software AVOGADRO, de acordo com seus estados de protonação, em pH 7,4. Para as simulações de docking molecular, o programa VINA foi escolhido. RACHEL, um módulo do pacote SYBYL, foi utilizado para o desenvolvimento dos novos compostos, através de uma otimização combinatória automatizada. Por conseguinte, o ligante que apresentou a menor energia de ligação ao receptor foi selecionado. A otimização do composto-líder foi realizada mantendo a porção do carboxilato do ligante rígida. Além disso, as predições de ADMETox foram realizadas para os dez melhores ligantes gerados no RACHEL. A menor energia do docking foi de -9,2 kcal/mol para α4β1/BIO-5192. Os modos de ligação revelaram uma interação estreita entre o oxigênio do carboxilato de BIO-5192 e um íon Mg2+ na integrina. RACHEL gerou mais de 200 novos derivados de BIO-5192. Os escores, calculadas como -logKi, variaram de 9,08 a 8,45 nos dez primeiros ligantes. Portanto, foi possível desenvolver novas moléculas com maior afinidade à α4β1 que o ligante original BIO-5192. Além disso, ao final das predições por ADMETox, selecionamos dois compostos (códigos: 973 e 1592) como potenciais candidatos a fármacos.