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Title: Desenvolvimento de Novos Potenciais Antagonistas de Integrinas da Família \03B21 através de Docking Molecular e Desenho de novo
Advisor: Silva, João Hermínio Martins da
Caffarena, Ernesto Raul
Members of the board: Guimarães, Ana Carolina Ramos
Souza, Alessandra Mendonça Teles de
Cruz, Daniella Arêas Mendes da
Authors: Vasconcelos, Disraeli Cavalcante Araujo
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract: A migração celular é um processo fundamental para o funcionamento do sistema linfo-hematopoiético, incluindo tanto o tráfego fisiológico de leucócitos quanto a gênese e manutenção de diferentes respostas inflamatórias. Dentre as interações moleculares que governam a migração de leucócitos existem aquelas mediadas por selectinas, quimiocinas e componentes da matriz extracelular (MEC). Os principais receptores de superfície celular em contato com a MEC pertencem à família das integrinas, as quais desempenham um papel crítico em uma ampla gama de processos biológicos, incluindo a organogênese, trombose e migração de leucócitos. As integrinas da família \03B21, como \03B14\03B21, são expressas em várias células do sangue, e medeiam a ligação ao domínio CS-1 da fibronectina (FN) e da molécula de adesão celular vascular 1 (VCAM-1). \03B15\03B21 reconhece uma sequência tripeptídica RGD (arginina, glicina e ácido aspártico) presente na fibronectina, enquanto que \03B1V\03B21 tem como ligantes primários FN e vitronectina. O trabalho visa o desenvolvimento de novas moléculas potenciais antagonistas de integrinas da família \03B21. Para tanto, foram utilizadas algumas técnicas de modelagem molecular, a saber: modelagem comparativa, docking molecular e desenho de novo. As estruturas cristalográficas de \03B14, \03B15, \03B1V e \03B21 foram obtidas na base de dados do PDB. Os complexos \03B14\03B21, \03B15\03B21 e \03B1V\03B21 foram criados por modelagem comparativa, tendo como moldes os cristais correspondentes alinhados Os ligantes escolhidos (BIO-1211, BIO-5192 e TCS-2314) são três inibidores conhecidos de \03B14\03B21. Suas estruturas foram geradas usando o software AVOGADRO, de acordo com seus estados de protonação, em pH 7,4. Para as simulações de docking molecular, o programa VINA foi escolhido. RACHEL, um módulo do pacote SYBYL, foi utilizado para o desenvolvimento dos novos compostos, através de uma otimização combinatória automatizada. Por conseguinte, o ligante que apresentou a menor energia de ligação ao receptor foi selecionado. A otimização do composto-líder foi realizada mantendo a porção do carboxilato do ligante rígida. Além disso, as predições de ADMETox foram realizadas para os dez melhores ligantes gerados no RACHEL. A menor energia do docking foi de -9,2 kcal/mol para \03B14\03B21/BIO-5192. Os modos de ligação revelaram uma interação estreita entre o oxigênio do carboxilato de BIO-5192 e um íon Mg2+ na integrina. RACHEL gerou mais de 200 novos derivados de BIO-5192. Os escores, calculadas como -logKi, variaram de 9,08 a 8,45 nos dez primeiros ligantes. Portanto, foi possível desenvolver novas moléculas com maior afinidade à \03B14\03B21 que o ligante original BIO-5192. Além disso, ao final das predições por ADMETox, selecionamos dois compostos (códigos: 973 e 1592) como potenciais candidatos a fármacos.
Abstract: Cell migration is a fundamental process for the functioning of the lymphohematopoietic system, including both the physiological leukocyte traffic and the genesis and maintenance of different inflammatory responses. Among the molecular interactions that govern the migration of leukocytes, there are those mediated by selectins, chemokines and extracellular matrix components (ECM). The major cell surface receptors in contact with the ECM belong to the integrin family, which play a critical role in a wide range of biological processes, including organogenesis, thrombosis and leukocyte migration. \03B21 integrins, such as \03B14\03B21, are expressed in various blood cells, and mediate binding to the fibronectin (FN) CS-1 domain and the vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1). \03B15\03B21 binds to a tripeptide sequence RGD (arginine, glycine and aspartic acid) present in fibronectin, \03B1V\03B21, on the other hand, has as primary ligands FN and vitronectin. The work aims at the development of new potential \03B21 integrins antagonists. Therefore, some molecular modeling techniques were used, such as: comparative modeling, molecular docking and de novo receptor-based design. Crystallographic structures of \03B14, \03B15, \03B1V and \03B21 were obtained from the PDB database. The \03B14\03B21, \03B15\03B21 and \03B1V\03B21 complexes were created by comparative modeling, using as templates the corresponding aligned crystallographic structures. The chosen ligands (BIO-1211, BIO-5192 and TCS-2314) are three known \03B14\03B21 antagonists Their structures were generated using AVOGADRO software, according to their protonation states, at pH 7.4. For the molecular docking simulations, VINA was chosen. RACHEL, a module of the SYBYL package, was used to develop the new compounds through automated combinatorial optimization. Therefore, the ligand which showed the lowest receptor binding energy was selected. Lead-compound complex optimization was performed by keeping the carboxylate moiety of the ligand rigid. In addition, ADMETox predictions were performed for the ten best ligands generated in RACHEL. The lowest docking calculated energy was -9.2 kcal/mol for \03B14\03B21 and BIO-5192. Thus, the binding modes revealed a close interaction between the oxygen of BIO-5192 carboxylate and a Mg2+ ion in the integrin. RACHEL generated more than 200 new BIO-5192 derivatives. The scores, calculated as -logKi, varied for the first ten molecules from 9.08 to 8.45. Thus, it was possible to develop new compounds with greater affinity to \03B14\03B21 when compared to the original one (BIO-5192). In addition, at the end of ADMETox predictions, we selected two compounds (codes: 973 and 1592) as potential drug candidates.
keywords: Antígenos CD29
Integrina
Antagonista
DeCS: Antígenos CD29
Integrina
Issue Date: 2017
Citation: VASCONCELOS, Disraeli Cavalcante Araujo. Desenvolvimento de Novos Potenciais Antagonistas de Integrinas da Família β1 através de Docking Molecular e Desenho de novo. 2017. 81 f. Dissertação (Mestrado em Biologia Computacional e Sistemas)-Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, RJ, 2017.
Date of defense: 2017
Place of defense: Rio de Janeiro/RJ
Department: Pós - Graduação em Biologia Computacional e Sistemas
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz
Program: Programa de Pós-Graduação Biologia Computacional e Sistemas
Copyright: restricted access
Appears in Collections:IOC - PGBCS - Dissertações de Mestrado

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