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Title: Efeito dos ativadores e estimuladores da guanilato ciclase solúvel no fluxo sanguíneo e na sobrevida na malária cerebral murina por Plasmodium berghei ANKA
Advisor: Carvalho, Leonardo José de Moura
Members of the board: Carvalho, Vinícius de Frias
Vilela, Márcia Carvalho
Vilella, Nivaldo Ribeiro
Reis, Patrícia Alves
Neves, Ana Acácia Pinheiro Caruso
Authors: Merlone, Melina Pedroso
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract: Malária cerebral (MC) é a maior causa de morte da infecção por Plasmodium falciparum. Camundongos susceptíveis infectados por Plasmodium berghei ANKA desenvolvem um quadro semelhante à MC humana, com microhemorragias, células aderidas ao endotélio, disfunção endotelial, hipoperfusão, baixa biodisponibilidade de óxido nítrico (NO), vasoconstrição e diminuição do fluxo sanguíneo cerebral. O presente estudo analisou o efeito do estimulador (riociguat) e ativador (cinaciguat) da enzima guanilato ciclase solúvel (enzima-alvo do NO que sinaliza para o processo de vasodilatação) sobre o fluxo sanguíneo cerebral, a permeabilidade da barreira hematoencefálica, a sobrevida e dano cognitivo em animais com MC murina. As intervenções ocorreram no 6º dia de infecção, quando os animais infectados apresentaram sinais clínicos da MC. Os animais foram tratados com riociguat e artemeter, cinaciguat e artemeter ou veículo e artemeter. Nos experimentos de fluxo sanguíneo cerebral, analisados por meio do Laser Speckle com Contraste de Imagem, os animais tratados com riociguat e artemeter apresentaram aumento do fluxo sanguíneo cerebral após 1 hora e 6 horas do tratamento, ao passo que em animais tratados com veículo e artemeter ocorreu aumento de fluxo sanguíneo com 1 hora mas não com 6 horas. Animais tratados com cinaciguat e artemeter não mostraram aumento de fluxo sanguíneo. O tratamento dos animais com artemeter, em combinação com riociguat, cinaciguat ou veículo, não alterou os níveis de permeabilidade da barreira hematoencefálica 6 horas após os respectivos tratamentos. Para analisar a sobrevida, os animais com MC foram tratados por 5 dias consecutivos com artemeter, sendo que nos dois primeiros também receberam uma dose de riociguat ou veículo. O tratamento com riociguat não modificou a sobrevida em relação ao tratamento com veículo. Os animais tratados que se recuperaram da MC, tratados com riociguat ou veículo, apresentaram desempenho em testes comportamentais semelhante àquele demonstrado por animais controles não infectados, sugerindo que a síndrome neurológica não provocou dano cognitivo. Concluiu-se que o riociguat é capaz de aumentar de fluxo sanguíneo cerebral de forma sustentada nas primeiras horas de tratamento, mas não causou benefícios na permeabilidade da barreira hematoencefálica, na sobrevida e na cognição, e que o cinaciguat não mostrou efeito benéfico em nenhum dos parâmetros analisados.
Abstract: Cerebral malaria (CM) is the major cause of death resulting from Plasmodium falciparum infection. Susceptible mice infected with Plasmodium berghei ANKA develop a neurological syndrome similar to human CM, with brain microhemorrhages, blood cells adherent to the endothelium, endothelial dysfunction, hypoperfusion, low nitric oxide (NO) bioavailability, vasoconstriction and decreased cerebral blood flow. The present study analyzed the effect of the stimulator (riociguat) and activator (cinaciguat) of soluble guanylate cyclase (the NO target enzyme that signals for the vasodilation process) on cerebral blood flow, permeability of the blood-brain barrier, survival and cognitive impairment in animals with murine CM. The interventions were given on the 6th day of infection, when the infected animals showed clinical signs of CM. The animals were treated with riociguat and artemether, cinaciguat and artemether or vehicle and artemether. In Laser Speckle with Contrast Imaging experiments, animals treated with riociguat and artemeter showed increased cerebral blood flow after 1 hour and 6 hours of treatment, whereas animals treated with vehicle and artemeter occurred increased blood flow with 1 hour but not 6 hours. Animals treated with cinaciguat and artemeter showed no increase in blood flow. Animals with CM showed increased permeability of the blood brain barrier to Evans blue, and artemether, in combination with either riociguat, cinaciguat or vehicle, did not alter the permeability levels of the blood-brain barrier 6 hours after the respective treatments. In order to analyze the effect on survival, animals with CM were treated for 5 consecutive days with artemether, and in the first two also received a dose of riociguat or vehicle. Treatment with riociguat did not modify survival over vehicle treatment. Animals that recovered from CM, treated with riociguat or vehicle, showed performance in behavioral tests similar to that demonstrated by uninfected control animals, suggesting that the neurological syndrome did not cause cognitive damage. It is concluded that riociguat is capable of increasing cerebral blood flow in a sustainable fashion in the first few hours of treatment, but it does not confer benefits on the permeability of the blood-brain barrier or survival or cognition, and cinaciguat showed no beneficial effect in any of the analyzed parameters.
keywords: Malária Cerebral
Plasmodium berghei
Ativadores de Enzimas
Vasoconstrição
Quimioterapia Adjuvante
DeCS: Malária Cerebral
Plasmodium berghei
Ativadores de Enzimas
Vasoconstrição
Quimioterapia Adjuvante
Issue Date: 2017
Citation: MERLONE, Melina Pedroso. Efeito dos ativadores e estimuladores da guanilato ciclase solúvel no fluxo sanguíneo e na sobrevida na malária cerebral murina por Plasmodium berghei ANKA. 2017. 93f. Dissertação (Mestrado em Biologia Parasitária) - Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, RJ, 2017.
Date of defense: 2017
Place of defense: Rio de Janeiro/RJ
Department: Pós-Graduação em Biologia Parasitária
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz
Program: Programa de Pós-Graduação em Biologia Parasitária
Copyright: open access
Appears in Collections:IOC - PGBP - Dissertações de Mestrado

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