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IDENTIFICAÇÃO IN SILICO DE POTENCIAIS INIBIDORES DA RIBOSE 5-FOSFATO ISOMERASE DE TRYPANOSOMA CRUZI
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Abstract in Portuguese
A doença de Chagas, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, afeta aproximadamente sete milhões de pessoas, principalmente na América Latina, e causa 7000 mortes ao ano. Os tratamentos disponíveis são insatisfatórios e a busca por fármacos mais efetivas contra este patógeno é essencial. Nesse contexto, a enzima ribose 5-fosfato isomerase (Rpi) é um alvo de fármacos em potencial principalmente devido à sua função na via das pentoses fosfato e a sua essencialidade (anteriormente demonstrada em outros tripanossomatídeos). Neste estudo, novos inibidores potenciais foram propostos para a Rpi de T. cruzi (TcRpiB) com base em uma abordagem assistida por computador, incluindo a modelagem de farmacóforo baseada em estrutura e baseada em ligante. Juntamente com uma busca baseada em similaridade e subestrutura, as hipóteses de farmacóforo selecionadas foram utilizadas para a triagem virtual do subconjunto purchasable do banco de dados ZINC, produzindo 20.183 compostos candidatos. Estes compostos foram submetidos a estudos de atracamento molecular nos sítios ativos de TcRpiB e de Rpi de Humano (HsRpiA) visando a seleção de moléculas com alta afinidades de ligação predita em relação a enzima de T. cruzi mas pouca ou nenhuma atividade em relação a HsRpiA Após o atracamento molecular e filtragens baseadas em predição de ADME-Tox (absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade) / PAINS (pan-assay interference compounds), 211 moléculas foram selecionadas como potenciais inibidores de TcRpiB. Destes, três compostos - ZINC36975961, ZINC63480117 e ZINC43763931 - foram submetidos a simulações de dinâmica molecular e dois deles - ZINC36975961 e ZINC43763931 - tiveram bom desempenho e fizeram interações com resíduos importantes do sítio ativo da enzima alvo durante todo o tempo de simulação. Estes compostos podem ser considerados potenciais candidatos a inibidores de TcRpiB e também podem ser utilizados como compostos líderes para o desenvolvimento de novos inibidores de TcRpiB
Abstract
Chagas disease, caused by the protozoan Trypanosoma cruzi, affects approximately seven million people, mainly in Latin America, and causes about 7,000 deaths annually. The available treatments are unsatisfactory and search for more effective drugs against this pathogen is critical. In this context, the ribose 5-phosphate isomerase (Rpi) enzyme is a potential drug target mainly due to its function in the pentose phosphate pathway and its essentiality (previously shown in other trypanosomatids). In this study, novel potential inhibitors were proposed for the Rpi of T. cruzi (TcRpi) based on a computer-aided approach, including structure-based and ligand-based pharmacophore modeling. Along with a substructural and similarity search, the selected pharmacophore hypotheses were used to screen the purchasable subset of the ZINC Database, yielding 20,183 candidate compounds. These compounds were submitted to molecular docking studies in the TcRpi and Human Rpi (HsRpi) active sites in order to select molecules with high predicted binding affinities towards to the T. cruzi enzyme but little or none to the HsRpi. After the molecular docking and ADME-Tox (absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity) /PAINS (pan-assay interference compounds) screenings, 211 molecules were selected as potential TcRpi inhibitors. Out of these, three compounds - ZINC36975961, ZINC63480117, and ZINC43763931 - were submitted to molecular dynamics simulations and two of them - ZINC36975961 and ZINC43763931- had Bom performance and made interactions with important active site residues over all the simulation time. These compounds could be considered potential TcRpi inhibitors candidates and also may be used as leads for developing new TcRpi inhibitors
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