Cálculos de Potenciais de Superfície para Análise de Drogabilidade

Abstract

A seleção de um alvo (macromolécula) com potencial terapêutico é uma etapa chave na maioria dos programas de desenvolvimento de fármacos. A habilidade de prever se uma proteína em particular possui alta afinidade por um determinado fármaco em desenvolvimento não depende somente da estrutura tridimensional dessa: caracterizar suas propriedades físico-químicas é essencial para obter uma alta acurácia na seletividade ao fármaco e prever o processo de reconhecimento deste pela macromolécula. Drogabilidade é, atualmente, o termo empregado para caracterizar a habilidade de uma proteína em ligar-se com alta afinidade e especificidade a um fármaco. O presente trabalho foi executado em duas etapas: (i) implementar um algoritmo presente na literatura de cálculo de potencial lipofílico molecular e de densidade de doadores e aceptores de hidrogênios e (ii) utilizar os resultados obtidos na etapa anterior para dois conjuntos de proteínas, drogáveis e não-drogáveis, de forma a qualificar e quantificar propriedades de cada um dos grupos de macromoléculas As rotinas computacionais implementadas a partir dos algoritmos para determinar os potenciais citados foram empregadas em conjunto com o KVFinder, programa desenvolvido por pesquisadores do LNBio-CNPEM, cuja função é buscar em todos os tipos de proteínas suas cavidades, caracterizando as áreas, os volumes e realizando os mapas eletrostáticos dessas, apresentando grande exatidão em suas soluções. A combinação de programas foi empregada para averiguar cavidades e validar as propriedades físico-químicas de três complexos proteína-fármaco: (i) HIV-1 protease com o VX-478, (ii) a subunidade N-terminal glucoamilase-maltase humana com acarbose e (iii) receptor GABAB ligado ao agonista baclofen. Os algoritmos apresentaram resultados compatíveis em relação às propriedades dos fármacos e das cavidades quando foram comparados com o software de modelagem molecular SYBYL®. No que tange às propriedades de drogabilidade, encontramos relações importantes que estabelecem diferenças notáveis entre os dois grupos de estudo. As análises foram baseadas em relações estatísticas simples, mas que originaram resultados que concordam com a literatura e podem ser utilizados no futuro para definições de regras eficazes para discriminar uma proteína drogável de uma não-drogável.