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Title: Cálculos de Potenciais de Superfície para Análise de Drogabilidade
Advisor: Silva Junior, Floriano Paes
Authors: Rocha, Gisele Vieira
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract: A seleção de um alvo (macromolécula) com potencial terapêutico é uma etapa chave na maioria dos programas de desenvolvimento de fármacos. A habilidade de prever se uma proteína em particular possui alta afinidade por um determinado fármaco em desenvolvimento não depende somente da estrutura tridimensional dessa: caracterizar suas propriedades físico-químicas é essencial para obter uma alta acurácia na seletividade ao fármaco e prever o processo de reconhecimento deste pela macromolécula. Drogabilidade é, atualmente, o termo empregado para caracterizar a habilidade de uma proteína em ligar-se com alta afinidade e especificidade a um fármaco. O presente trabalho foi executado em duas etapas: (i) implementar um algoritmo presente na literatura de cálculo de potencial lipofílico molecular e de densidade de doadores e aceptores de hidrogênios e (ii) utilizar os resultados obtidos na etapa anterior para dois conjuntos de proteínas, drogáveis e não-drogáveis, de forma a qualificar e quantificar propriedades de cada um dos grupos de macromoléculas As rotinas computacionais implementadas a partir dos algoritmos para determinar os potenciais citados foram empregadas em conjunto com o KVFinder, programa desenvolvido por pesquisadores do LNBio-CNPEM, cuja função é buscar em todos os tipos de proteínas suas cavidades, caracterizando as áreas, os volumes e realizando os mapas eletrostáticos dessas, apresentando grande exatidão em suas soluções. A combinação de programas foi empregada para averiguar cavidades e validar as propriedades físico-químicas de três complexos proteína-fármaco: (i) HIV-1 protease com o VX-478, (ii) a subunidade N-terminal glucoamilase-maltase humana com acarbose e (iii) receptor GABAB ligado ao agonista baclofen. Os algoritmos apresentaram resultados compatíveis em relação às propriedades dos fármacos e das cavidades quando foram comparados com o software de modelagem molecular SYBYL®. No que tange às propriedades de drogabilidade, encontramos relações importantes que estabelecem diferenças notáveis entre os dois grupos de estudo. As análises foram baseadas em relações estatísticas simples, mas que originaram resultados que concordam com a literatura e podem ser utilizados no futuro para definições de regras eficazes para discriminar uma proteína drogável de uma não-drogável.
Abstract: Selecting a target (macromolecule) with therapeutic potential is a critical step in most drug development programs. The ability to predict whether a particular protein has high affinity to a specific drug depends on more than just its three-dimensional structure: the description of the physicochemical properties of a drug is essential to obtain with high precision the selectivity of a compound and foresee its recognition process by a macromolecule. The term druggability is employed to characterize the ability of a protein to bind with high affinity and specificity to a drug. The present work was performed in two steps: (i) implementation of an algorithm, found in the literature, that calculates lipophilic potential, hydrogen bond donor and acceptor densities and (ii) usage of the results from the previous step in two sets of proteins, druggable and non-druggable proteins, in order to qualify and quantify properties from each set of macromolecules The computational routines implemented in the algorithms to determine the mentioned potentials were applied in combination with KVFinder, a program developed by LNBio-CNPEM researchers, whose function is to seek for cavities in all types of protein, describing the area, volume and constructing electrostatic maps of the cavities, showing high accuracy in their outcomes. The combination of programs was employed to evaluate cavities and validate the physicochemical properties of three protein-ligand complexes: (i) HIV-1 protease in complex with VX-478 (1HPV); (ii) the maltase-glucoamylase N-terminal subunit in complex with acarbose; and (iii) GABA receptor bound to the agonist Bacoflen. The algorithms showed consistent results regarding the properties of the drugs and cavities when compared to the molecular modelling software SYBYL. Concerning the druggability proprieties, we have found essential associations that distinguish attributes between the two groups. The analyses were based on simple statistical relationships, however capable of originating outcomes that are in agreement with the literature and that might be used in future works to define effective rules to distinguish a druggable protein from a non-druggable one.
keywords: Software
Proteiínas
Farmacologia
DeCS: Ligações de Hidrogênio
Issue Date: 2015
Citation: ROCHA, Gisele Vieira. Cálculos de Potenciais de Superfície para Análise de Drogabilidade. 2015. 126 f. Dissertação (Mestrado em Biologia Computacional e Sistemas)-Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2015.
Date of defense: 2015-06-24
Place of defense: Rio de Janeiro
Department: Instituto Oswaldo Cruz
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz
Program: Programa de Pós-Graduação em Biologia Computacional e Sistemas
Copyright: open access
Appears in Collections:IOC - PGBCS - Dissertações de Mestrado

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