Please use this identifier to cite or link to this item: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/29292
Title: Searching for TPP riboswitch in the human genome and comparison with others from different species
Advisor: Caffarena, Ernesto Raul
Passetti, Fabio
Authors: Santos, Deborah Antunes dos
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract: Riboswitches são sensores de RNA que afetam os processos pós-transcricionais através de sua capacidade de se conectar a metabólitos. A classe de tiamina pirofosfato (TPP) riboswitch é a mais difundida entre os riboswitches ocorrendo nos três reinos da vida. Mesmo controlando diferentes genes envolvidos na síntese ou transporte da tiamina e seus derivados fosforilados em bactérias, archaea, fungos e plantas, o aptâmero de TPP possui uma estrutura conservada. Riboswitches são considerados alvos potenciais para drogas antibióticas. A piritiamina, um análogo de tiamina, foi demonstrado ser tóxico para bactérias e fungos, tendo TPP riboswitches como alvos e, assim, reprimindo a biossíntese de tiamina. Portanto, torna-se essencial investigar a existência de riboswitches no genoma humano para evitar efeitos adversos. Neste estudo, visamos compreender o comportamento funcional de TPP riboswitches de bactérias e plantas, baseado em suas estruturas cristalográficas (TPPswec e TPPswat, respectivamente), nos estados apo e holo em solução aquosa. Adicionalmente, buscamos candidatos a TPP riboswitch no genoma humano, propusemos modelos 3D, e analisamos o comportamento estrutural dos candidatos humanos comparando com as estruturas cristalográficas disponíveis de outras espécies Uma combinação de abordagens computacionais, envolvendo Bioinformática, Modelagem Comparativa, Simulações de Dinâmica Molecular e Análise de Redes, possibilitou encontrar diferenças no comportamento estrutural dos TPP riboswitches em espécies de bactérias e plantas, juntamente com a identificação de um potencial candidato para TPP riboswitch no genoma humano. Nossos resultados sugerem que diferentes interações no microambiente ao redor do nucleotídeo U36 de TPPswec (e U35 em TPPswat) podem estar relacionadas a distintas respostas ao TPP. A análise de redes mostrou que pequenas diferenças estruturais no aptâmero permitem uma comunicação intramolecular aprimorada na presença de TPP em TPPswec, mas não em TPPswat. Os TPP riboswitches de plantas apresentam mecanismos de regulação mais sutis e lentos que as bactérias. Interessantemente, um potencial candidato a TPP riboswitch no genoma humano foi identificado no gene FBLN2. Dos três modelos construídos, dois mantiveram interações específicas do RNA com TPP: os modelos CANtrunc e CANcomp2 mantiveram-se conectados ao TPP através de ligações essenciais específicas com o anel de aminopirimidina do TPP. No geral, o gene FBLN2 pode ser considerado como um possível candidato a TPP riboswitch.
Abstract: Riboswitches are RNA sensors that affect post-transcriptional processes through their ability to connect to small molecules. TPP riboswitch class is the most widespread riboswitch occurring in all three kingdoms of life. Even controlling different genes involved in the synthesis or transport of thiamine and its phosphorylated derivatives in bacteria, archaea, fungi, and plants, the TPP aptamer has a conserved structure. Riboswitches are considered potential targets for antibiotic drugs. The pyrithiamine, a thiamine analogue, has been determined to be toxic to bacteria and fungi, targeting TPP riboswitches and thereby repressing thiamine biosynthesis. Thus, it becomes essential to investigate the existence of riboswitches in the human genome to avoid adverse effects. In this study, we aimed at understanding the functional behavior of TPP riboswitches from bacteria and plant, based on their crystallographic structures (TPPswec and TPPswat, respectively), in the apo and holo states, in aqueous solution. Additionally, we searched for candidates for TPP riboswitch in the human genome, proposed 3D models, and analyzed the structural behavior of human candidates and compared them to the available crystallographic structures from other species A combination of computational approaches, involving Bioinformatics, Comparative Modeling, Molecular Dynamics Simulations and Network Analysis, made possible to find out slight differences in the structural behavior of TPP riboswitches in bacteria and plants species along with the identification of a potential candidate for TPP riboswitch in the human genome. Our results suggested that distinct interactions in the microenvironment surrounding nucleotide U36 of TPPswec (and U35 in TPPswat) might be related to different responses to TPP. The networking analysis showed that minor structural differences in the aptamer enable enhanced intramolecular communication in the presence of TPP in TPPswec, but not in TPPswat. TPP riboswitches of plants present subtler and slower regulation mechanisms than bacteria. Strikingly, a potential candidate for TPP riboswitch in the human genome was identified in FBLN2 gene. Out of the three models created, two maintained specific RNA interactions with TPP: CANtrunc and CANcomp2 models maintained connected to TPP through specific essential bonds with the aminopyrimidine ring of TPP. Globally, the FBLN2 gene can be regarded as a possible candidate for TPP riboswitch.
keywords: Genoma Humano
Estrutura Molecular
DeCS: Riboswitch
Issue Date: 2018
Citation: SANTOS, Deborah Antunes dos. Searching for TPP riboswitch in the human genome and comparison with others from different species. 2018. 117 f. Tese (Doutorado em Biologia Computacional e Sistemas)-Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2018.
Date of defense: 2018
Place of defense: Rio de Janeiro
Department: Instituto Oswaldo Cruz
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz
Program: Programa de Pós-Graduação em Biologia Computacional e Sistemas
Copyright: open access
Appears in Collections:IOC - PGBCS - Teses de Doutorado

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
deborah_santos_ioc_dout_2018.pdf13.24 MBAdobe PDFView/Open


FacebookTwitterDeliciousLinkedInGoogle BookmarksBibTex Format mendeley Endnote DiggMySpace

Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.