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Title: Avaliação in vitro e in vivo dos efeitos do composto P-MAPA isolado de Aspergillus oryzae sobre Trypanosoma cruzi
Other Titles: In vitro and in vivo evaluation of the effects of P-MAPA compound isolated from Aspergillus oryzae on Trypanosoma cruzi
Advisor: Figueiredo, Regina Célia Bressan Queiroz de
Members of the board: Figueiredo, Regina Celia Bressan Queiroz de
Cavalcanti, Milena de Paiva
Pereira, Valéria Rêgo Alves
Silva Junior, Valdemiro Amaro
Castro, Maria Carolina Accioly Brelaz de
Authors: Higino, Taciana Mirely Maciel
Coadvisor: Lorena, Virginia Maria Barros de
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil.
Abstract: A doença de Chagas é uma das principais causas de cardiomiopatia infecciosa no mundo. O Benznidazol (Bz) é única droga disponível no Brasil para o tratamento desta enfermidade, contudo não é totalmente eficaz e apresenta uma série de severos efeitos colaterais. Além disso, o número de casos de resistência ao tratamento tem aumentado nos últimos anos. Assim, a procura por compostos menos tóxicos e mais eficazes contra a doença de Chagas ainda é uma necessidade. O composto P-MAPA apresenta atividade imunomoduladora comprovada, além de não apresentar efeitos tóxicos em modelo murino. No presente trabalho avaliamos o efeito tripanocida e imunomodulador do P-MAPA em modelos in vitro e in vivo. Nossos resultados mostraram que o P-MAPA teve efeito sobre a viabilidade de formas tripomastigotas e reduziu a infecção de células do exsudato peritoneal (CEP) de camundongos. Além disso, o composto apresentou baixa atividade tóxica sobre as CEPs e hemácias de humano. A comparação do índice de seletividade do P-MAPA com Bz mostrou que o primeiro foi duas vezes mais seletivo ao parasito e mais seguro para as células de mamífero. As análises morfológicas e ultraestruturais de tripomastigotas mostraram que o P-MAPA causa alterações no parasito que levam a perda de viabilidade celular, e que o principal alvo intracelular seria a mitocôndria. A marcação com Rodamina 123 e MitoSox confirmou que a mitocôndria do parasito é afetada pelo P-MAPA, no entanto de forma muito discreta. O P-MAPA induziu significativamente a produção de NO e TNF e elevou, não significativamente, os níveis de IL-10 e IL-1β em CEPs infectadas por T. cruzi, sugerindo que a ação da droga sobre a forma intracelular do parasito é via ativação da resposta imune. Estudos de fase aguda da doença de Chagas mostraram que a combinação Bz 50 mg/Kg + P-MAPA 5 mg/Kg reduziu os danos cardiovasculares causados pela infecção e aumentou a sobrevida dos animais. Todos os nossos dados apontam o potencial adjuvante do P-MAPA contra a doença de Chagas.
Abstract: Chagas disease is one of the main causes of infectious cardiomyopathy in the world. Benznidazole (Bz) is the only drug available in Brazil for the treatment of this disease, however it is not totally effective and presents a series of severe side effects. In addition, the number of cases of resistance to treatment has increased in recent years. Thus, the search for less toxic and more effective compounds against Chagas disease is still a need. The compound P-MAPA has demonstrated immunomodulatory activity and non-toxic effects in murine model. In the present work, we evaluated the trypanocidal and immunomodulatory effect of P-MAPA in in vitro and in vivo models. Our results showed that P-MAPA had an effect on the viability of trypomastigote forms and reduced the infection of peritoneal exudate cells (PEC) from mice. In addition, the compound showed low toxic activity on PECs and human erythrocytes. Comparison of P-MAPA indices with Bnz showed that the former is twice more selective to the parasite and safer for mammalian cells. Morphological and ultrastructural analyzes of trypomastigote showed that P-MAPA causes alterations in the parasite that lead to loss of cell viability, and the main intracellular target would be mitochondria. Dye with Rhodamine 123 and MitoSox confirmed that the mitochondrion of the parasite is affected by P-MAPA, however in a discrete way. P-MAPA induced significant NO and TNF production and elevated, but not significantly, IL-10 and IL-1β levels in T. cruzi-infected PECs, suggesting that the action of the compound on the intracellular form of the parasite is via activation of the immune response. Acute model of Chagas disease studies showed that the combination Bz 50 mg/Kg + P-MAPA 5 mg/Kg reduced cardiovascular damage caused by the infection and increased survival of the animals. Taken together, our data point the adjuvant potential of P-MAPA against Chagas' disease.
Keywords: Trypanosoma cruzi
Chagas cardiomyopathy
Immune response
Chemotherapy
keywords: Trypanosoma cruzi
Cardiopatia chagásica
Resposta imune
Quimioterapia
DeCS: Doença de Chagas/quimioterapia
Doença de Chagas/parasitologia
Nitroimidazóis/administraçäo & dosagem
Tripanossomicidas
Trypanosoma cruzi/efeitos de drogas
Imunomodulação/efeitos de drogas
Imunomodulação / imunologia
Trypanosoma cruzi / crescimento & desenvolvimento
Meios de Cultura
Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos
Técnicas In Vitro
Testes de Toxicidade
Aspergillus oryzae/química
Proteínas Fúngicas/uso terapêutico
Fatores Imunológicos/uso terapêutico
Modelos Animais de Doenças
Humanos
Animais
Estudo Comparativo
Estudos de Avaliação
Issue Date: 2017
Citation: HIGINO, Taciana Mirely Maciel. Avaliação in vitro e in vivo dos efeitos do composto P-MAPA isolado de Aspergillus oryzae sobre Trypanosoma cruzi. 2017. 114 f. Tese (Doutorado em Biociências e Biotecnologia em Saúde) – Instituto Aggeu Magalhães, Fundação Oswaldo Cruz, Recife, 2017.
Date of defense: 2017-09-29
Place of defense: Recife/PE
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães.
Program: Programa de Pós-Graduação em Biociências e Biotecnologia em Saúde
Copyright: restricted access
Appears in Collections:PE - IAM - PPBBS - Teses de Doutorado

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