Estudo da genotoxicidade in vitro de substâncias nitroimidazólicas como instrumento para busca de novos agentes tripanomicidas

Abstract

A Doença de Chagas e do Sono são consideradas doenças tropicais negligenciadas, reforçando a necessidade de desenvolvimento de novo repertório de fármacos, além dos atualmente disponíveis. O Instituto de Tecnologia em Fármacos (Farmanguinhos) da FIOCRUZ desenvolveu sete substâncias análogas do megazol (MGZ) (1) com boa atividade biológica, no intuito de obtenção de substâncias que causem uma menor incidência de efeitos colaterais e ausência de mutagenicidade. Este estudo propôs a utilização de sete substâncias nitroimidazólicas (2-8) análogas do MGZ (1) utilizando o bioisosterismo entre anéis e a mudança de posição do grupamento nitro esperando contribuir para o desenvolvimento de novas drogas nitroimidazólicas a serem empregados no tratamento da doença de Chagas e do Sono. O objetivo desse estudo foi avaliar a indução de quebra de fita de DNA foi abolido nessas substâncias nitroimidazólicas empregando-se o ensaio Cometa e o ensaio de micronúcleo em células sanguíneas humanas in vitro. O MGZ demonstrou efeito indutor de quebra de fita de DNA significativo (P<0,05) nas concentrações 1562, 6400 e 10.000 µM e um efeito clastogênico e/ou aneugênico altamente significativo (P<0,01) nas concentrações 1600 e 4000 µM. Os resultados obtidos no ensaio Cometa, com as 7 substâncias análogas, demostrou em células sanguíneas humanas in vitro um resultado negativo para as substâncias (2-5) e resultados positivos para as substâncias (3,4,6,7 e 8). Os resultados no ensaio de micronúcleo em células sanguíneas humanas in vitro com as 7 substâncias análogas, demosntraram resultados negativos para as substâncias (3,4,6 7 e 8) e um resultado positivo para as substâncias (2-5). Na avaliação de genotoxicidade, as substâncias candidatas a drogas, os resultados obtidos no ensaio de micronúcleo são considerados mais relevantes em relação ao ensaio Cometa in vitro, por serem ensaios considerados teste padrão. Consideramos então, que a substância 8 foi a mais promissora das substâncias análogas ao MGZ (2,3,4,5,6,7) estudada, pois além da ausência de efeito clastogênico e/ou aneugênico em células sanguíneas humanas in vitro, apresentou alta atividade tripanomicida, sendo duas vezes superior ao benznidazol e ao MGZ.