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Title: Estudo da genotoxicidade in vitro de substâncias nitroimidazólicas como instrumento para busca de novos agentes tripanomicidas
Advisor: Zamith, Helena Pereira da Silva
Members of the board: Abrantes, Shirley de Mello Pereira
Mota, Marco Antonio
Silva, Cristiane Caldeira da
Zamith, Helena Pereira da Silva
Authors: Trompowsky, Ana Claudia Manoel Von
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract: A Doença de Chagas e do Sono são consideradas doenças tropicais negligenciadas, reforçando a necessidade de desenvolvimento de novo repertório de fármacos, além dos atualmente disponíveis. O Instituto de Tecnologia em Fármacos (Farmanguinhos) da FIOCRUZ desenvolveu sete substâncias análogas do megazol (MGZ) (1) com boa atividade biológica, no intuito de obtenção de substâncias que causem uma menor incidência de efeitos colaterais e ausência de mutagenicidade. Este estudo propôs a utilização de sete substâncias nitroimidazólicas (2-8) análogas do MGZ (1) utilizando o bioisosterismo entre anéis e a mudança de posição do grupamento nitro esperando contribuir para o desenvolvimento de novas drogas nitroimidazólicas a serem empregados no tratamento da doença de Chagas e do Sono. O objetivo desse estudo foi avaliar a indução de quebra de fita de DNA foi abolido nessas substâncias nitroimidazólicas empregando-se o ensaio Cometa e o ensaio de micronúcleo em células sanguíneas humanas in vitro. O MGZ demonstrou efeito indutor de quebra de fita de DNA significativo (P<0,05) nas concentrações 1562, 6400 e 10.000 µM e um efeito clastogênico e/ou aneugênico altamente significativo (P<0,01) nas concentrações 1600 e 4000 µM. Os resultados obtidos no ensaio Cometa, com as 7 substâncias análogas, demostrou em células sanguíneas humanas in vitro um resultado negativo para as substâncias (2-5) e resultados positivos para as substâncias (3,4,6,7 e 8). Os resultados no ensaio de micronúcleo em células sanguíneas humanas in vitro com as 7 substâncias análogas, demosntraram resultados negativos para as substâncias (3,4,6 7 e 8) e um resultado positivo para as substâncias (2-5). Na avaliação de genotoxicidade, as substâncias candidatas a drogas, os resultados obtidos no ensaio de micronúcleo são considerados mais relevantes em relação ao ensaio Cometa in vitro, por serem ensaios considerados teste padrão. Consideramos então, que a substância 8 foi a mais promissora das substâncias análogas ao MGZ (2,3,4,5,6,7) estudada, pois além da ausência de efeito clastogênico e/ou aneugênico em células sanguíneas humanas in vitro, apresentou alta atividade tripanomicida, sendo duas vezes superior ao benznidazol e ao MGZ.
Abstract: Chagas disease and Sleeping Sickness are considered neglected tropical diseases, reinforcing the need to develop new repertoire of drugs, in addition to the currently available. The Institute of Technology (Farmanguinhos) of FIOCRUZ Drugs developed seven similar substances megazol (MGZ) (1) with good biological activity in order to obtain substances that cause a lower incidence of side effects and lack of mutagenicity. This study suggested the use of substances nitroimidazoles seven (2-8) of similar MGZ (1) using the bioisosterism between rings and changing of the nitro group waiting to contribute to the development of new nitroimidazole drugs to be used in the treatment of Chagas and sleeping disease. The aim of this study was to evaluate the induction of DNA strand breaks was abolished in these nitroimidazoles substances employing the Comet assay and micronucleus assay clastogenic and/or aneugenic effect in human blood cells in vitro. The MGZ inductive effect showed significant DNA strand breaks (P <0.05) at concentrations 1562, 6400 and 10,000 uM and clastrogênic and / or aneugênico highly significant effect (P <0.01) at concentrations 1600 and 4000 uM . The results obtained in the Comet assay, with 7 similar substances, demonstrated negative result in vitro human blood cells for substances (2-5) and positive results for substances (3,4,6,7 and 8). The results in the micronucleus test in vitro human blood cell 7 with analogous substances obtained negative results for substances (3,4,6 7 and 8) and a positive result for substances (2-5). In the evaluation of genotoxicity, substances candidates drug, results in the micronucleus test is considered more relevant in relation to the Comet assay in vitro tests considered to be pattern. We then consider that the substance 8 was the most promising of the similar substances to MGZ (2,3,4,5,6,7) studied because besides the absence of clastogenic and / or aneugênico effect on human blood cells in vitro, showed High trypanocidal activity, being twice the benznidazole and MGZ.
Keywords: Genotoxicity
Mutagenicity
Nitroimidazole Substances
Chagas disease
In Vitro Comet Assay
Micronucleus Test In Vitro
keywords: Genotoxicidade
Mutagenicidade
Substâncias Nitroimidazólicas
Doença de Chagas
Ensaio Cometa In Vitro
Ensaio de Micronúcleo In Vitro
DeCS: Genotoxicidade
Testes de Mutagenicidade
Nitroimidazóis
Ensaio Cometa
Testes para Micronúcleos
Doença de Chagas
Issue Date: 2016
Citation: TROMPOWSKY, A. C. M. V. Estudo da genotoxicidade in vitro de substâncias nitroimidazólicas como instrumento para busca de novos agentes tripanomicidas. 2016. 151 f. Tese (Doutorado em Vigilância Sanitária)-Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2016.
Date of defense: 2016-10-05
Place of defense: Rio de Janeiro/RJ
Department: Coordenação de Pós Graduação
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde
Program: Programa de Pós-Graduação em Vigilância Sanitária
Copyright: open access
Appears in Collections:INCQS - Teses de Doutorado

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