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- IOC - Artigos de Periódicos [12120]
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ATAZANAVIR IS A COMPETITIVE INHIBITOR OF SARS-COV-2MPRO, IMPAIRING VARIANTS REPLICATION IN VITRO AND IN VIVO
COVID-19
Reaproveitamento de drogas
Atazanavir
Farmacocinética
Inibidor de protease
Ancoragem molecular
COVID-19
Repurposing drugs
Atazanavir
Protease inhibitor
Pharmacokinetics
Molecular docking
Author
Chaves, Otávio Augusto
Sacramento, Carolina Q.
Ferreira, André C.
Mattos, Mayara
Fintelman-Rodrigues, Natalia
Temerozo, Jairo R.
Vazquez, Leonardo
Pinto, Douglas Pereira
Silveira, Gabriel P. E. da
Fonseca, Laís Bastos da
Pereira, Heliana Martins
Carlos, Aluana Santana
d`Avila, Joana C.
Viola, João P. B.
Monteiro, Robson Q.
Bozza, Patrícia T.
Faria Neto, Hugo Castro
Souza, Thiago Moreno L.
Sacramento, Carolina Q.
Ferreira, André C.
Mattos, Mayara
Fintelman-Rodrigues, Natalia
Temerozo, Jairo R.
Vazquez, Leonardo
Pinto, Douglas Pereira
Silveira, Gabriel P. E. da
Fonseca, Laís Bastos da
Pereira, Heliana Martins
Carlos, Aluana Santana
d`Avila, Joana C.
Viola, João P. B.
Monteiro, Robson Q.
Bozza, Patrícia T.
Faria Neto, Hugo Castro
Souza, Thiago Moreno L.
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde / Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Inovação em Doenças Negligenciadas Populações Negligenciadas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde / Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Inovação em Doenças Negligenciadas Populações Negligenciadas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde / Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Inovação em Doenças Negligenciadas Populações Negligenciadas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Iguaçu. Nova Iguaçu, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde / Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Inovação em Doenças Negligenciadas Populações Negligenciadas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde / Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Inovação em Doenças Negligenciadas Populações Negligenciadas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Pesquisa sobre o Timo. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Neuroimunomodulação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Vice-presidência de Pesquisa e Inovação em Saúde. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Vice-presidência de Pesquisa e Inovação em Saúde. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Vice-presidência de Pesquisa e Inovação em Saúde. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Vice-presidência de Pesquisa e Inovação em Saúde. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Iguaçu. Nova Iguaçu, RJ, Brasil.
Instituto Nacional do Câncer.Programa de Imunologia e Biologia Tumoral. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica. Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde / Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Inovação em Doenças Negligenciadas Populações Negligenciadas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde / Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Inovação em Doenças Negligenciadas Populações Negligenciadas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde / Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Inovação em Doenças Negligenciadas Populações Negligenciadas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Iguaçu. Nova Iguaçu, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde / Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Inovação em Doenças Negligenciadas Populações Negligenciadas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde / Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Inovação em Doenças Negligenciadas Populações Negligenciadas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Pesquisa sobre o Timo. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Neuroimunomodulação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Vice-presidência de Pesquisa e Inovação em Saúde. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Vice-presidência de Pesquisa e Inovação em Saúde. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Vice-presidência de Pesquisa e Inovação em Saúde. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Vice-presidência de Pesquisa e Inovação em Saúde. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Iguaçu. Nova Iguaçu, RJ, Brasil.
Instituto Nacional do Câncer.Programa de Imunologia e Biologia Tumoral. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica. Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Desenvolvimento Tecnológico em Saúde / Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Inovação em Doenças Negligenciadas Populações Negligenciadas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract
Atazanavir (ATV) has already been considered as a potential repurposing drug to 2019
coronavirus disease (COVID-19); however, there are controversial reports on its mechanism of
action and effectiveness as anti-severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
Through the pre-clinical chain of experiments: enzymatic, molecular docking, cell-based and in vivo
assays, it is demonstrated here that both SARS-CoV-2 B.1 lineage and variant of concern gamma are
susceptible to this antiretroviral. Enzymatic assays and molecular docking calculations showed that
SARS-CoV-2 main protease (Mpro) was inhibited by ATV, with Morrison’s inhibitory constant (Ki)
1.5-fold higher than GC376 (a positive control) dependent of the catalytic water (H2Ocat) content.
ATV was a competitive inhibitor, increasing the Mpro’s Michaelis–Menten (Km) more than sixfold.
Cell-based assays indicated that different lineages of SARS-CoV-2 is susceptible to ATV. Using oral
administration of ATV in mice to reach plasmatic exposure similar to humans, transgenic mice
expression in human angiotensin converting enzyme 2 (K18-hACE2) were partially protected against
lethal challenge with SARS-CoV-2 gamma. Moreover, less cell death and inflammation were observed
in the lung from infected and treated mice. Our studies may contribute to a better comprehension of
the Mpro/ATV interaction, which could pave the way to the development of specific inhibitors of this
viral protease.
Keywords in Portuguese
SARS-CoV-2COVID-19
Reaproveitamento de drogas
Atazanavir
Farmacocinética
Inibidor de protease
Ancoragem molecular
Keywords
SARS-CoV-2COVID-19
Repurposing drugs
Atazanavir
Protease inhibitor
Pharmacokinetics
Molecular docking
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