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THE REPOSITIONED DRUGS DISULFIRAM/DIETHYLDITHIOCARBAMATE COMBINED TO BENZNIDAZOLE: SEARCHING FOR CHAGAS DISEASE SELECTIVE THERAPY, PREVENTING TOXICITY AND DRUG RESISTANCE
Diethyldithiocarbamate
Trypanosoma cruzi
Chemotherapy
Disulfiram
Drug combination
Repositionin
Author
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inovações em Terapias, Educação e Bioprodutos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Laboratório de Biologia Parasitária. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inovações em Terapias, Educação e Bioprodutos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Laboratório de Biologia Parasitária. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inovações em Terapias, Educação e Bioprodutos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Pesquisa Clínica em Doença de Chagas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia de Fármacos. Departamento de Inovação Galênica. Laboratório de Farmacotécnica Experimental. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia de Fármacos. Assistência Técnica em Gerenciamento de Projetos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Laboratório Experimental da Doença de Chagas. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inovações em Terapias, Educação e Bioprodutos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inovações em Terapias, Educação e Bioprodutos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Laboratório de Biologia Parasitária. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inovações em Terapias, Educação e Bioprodutos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Laboratório de Biologia Parasitária. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inovações em Terapias, Educação e Bioprodutos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Pesquisa Clínica em Doença de Chagas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia de Fármacos. Departamento de Inovação Galênica. Laboratório de Farmacotécnica Experimental. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia de Fármacos. Assistência Técnica em Gerenciamento de Projetos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Laboratório Experimental da Doença de Chagas. Salvador, BA, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inovações em Terapias, Educação e Bioprodutos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inovações em Terapias, Educação e Bioprodutos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract
Chagas disease (CD) affects at least 6 million people in 21 South American countries besides several thousand in other nations all over the world. It is estimated that at least 14,000 people die every year of CD. Since vaccines are not available, chemotherapy remains of pivotal relevance. About 30% of the treated patients cannot complete the therapy because of severe adverse reactions. Thus, the search for novel drugs is required. Here we tested the benznidazole (BZ) combination with the repositioned drug disulfiram (DSF) and its derivative diethyldithiocarbamate (DETC) upon Trypanosoma cruzi in vitro and in vivo. DETC-BZ combination was synergistic diminishing epimastigote proliferation and enhancing selective indexes up to over 10-fold. DETC was effective upon amastigotes of the BZ- partially resistant Y and the BZ-resistant Colombiana strains. The combination reduced proliferation even using low concentrations (e.g., 2.5 µM). Scanning electron microscopy revealed membrane discontinuities and cell body volume reduction. Transmission electron microscopy revealed remarkable enlargement of endoplasmic reticulum cisternae besides, dilated mitochondria with decreased electron density and disorganized kinetoplast DNA. At advanced stages, the cytoplasm vacuolation apparently impaired compartmentation. The fluorescent probe H2-DCFDA indicates the increased production of reactive oxygen species associated with enhanced lipid peroxidation in parasites incubated with DETC. The biochemical measurement indicates the downmodulation of thiol expression. DETC inhibited superoxide dismutase activity on parasites was more pronounced than in infected mice. In order to approach the DETC effects on intracellular infection, peritoneal macrophages were infected with Colombiana trypomastigotes. DETC addition diminished parasite numbers and the DETC-BZ combination was effective, despite the low concentrations used. In the murine infection, the combination significantly enhanced animal survival, decreasing parasitemia over BZ. Histopathology revealed that low doses of BZ-treated animals presented myocardial amastigote, not observed in combination-treated animals. The picrosirius collagen staining showed reduced myocardial fibrosis. Aminotransferase de aspartate, Aminotransferase de alanine, Creatine kinase, and urea plasma levels demonstrated that the combination was non-toxic. As DSF and DETC can reduce the toxicity of other drugs and resistance phenotypes, such a combination may be safe and effective.
Keywords
Chagas diseaseDiethyldithiocarbamate
Trypanosoma cruzi
Chemotherapy
Disulfiram
Drug combination
Repositionin
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