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2023
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SARS-COV-2 SPIKE PROTEIN INDUCES TLR4-MEDIATED LONG-TERM COGNITIVE DYSFUNCTION RECAPITULATING POST-COVID-19 SYNDROME INMICE
Dantas, Fabricia L. Fontes et al. | Date Issued: 2023
Author
Dantas, Fabricia L. Fontes
Fernandes, Gabriel G.
Gutman, Elisa G.
Lima, Emanuelle V. de
Antonio, Leticia S.
Hammerle, Mariana B.
Araujo, Hannah P. Mota
Colodeti, Lilian
Araujo, Suzana M. B.
Froz, Gabrielle M.
Silva, Talita N. da
Duarte, Larissa A.
Salvio, Andreza L.
Pires, Karina L.
Leon, Luciane A. A.
Vasconcelos, Claudia Cristina F.
Romão, Luciana
Savio, Luiz Eduardo B.
Silva, Jerson L.
Costa, Robson da
Clarke, Julia R.
Da Poian, Andrea T.
Leon, Soniza V. Alves
Passos, Giselle F.
Figueiredo, Claudia P.
Affilliation
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Escola de Farmácia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Instituto de Biologia. Departamento de Farmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Escola de Farmácia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Programa de Pós-Graduação emNeurologia. Laboratório de Neurociência Translacional (LabNet). Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Programa de Pós Graduação em Medicina Clínica. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Escola de Farmácia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Escola de Farmácia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Programa de Pós Graduação em Medicina Clínica. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Escola de Farmácia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Escola de Farmácia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Escola de Farmácia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Escola de Farmácia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Escola de Farmácia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Programa de Pós-Graduação em Neurologia. Laboratório de Neurociência Translacional. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Programa de Pós Graduação em Medicina Clínica. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Programa de Pós-Graduação em Neurologia. Laboratório de Neurociência Translacional. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro. Departamento de Neurologia. Rio de janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Desenvolvimento Tecnológico em Virologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro. Departamento de Neurologia. Rio de janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biofisica Carlos Chagas Filho. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Escola de Farmácia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Ciências Biomédicas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Programa de Pós-Graduação em Neurologia. Laboratório de Neurociência Translacional. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Hospital Clementino Fraga Filho. Divisão de Neurologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Escola de Farmácia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Escola de Farmácia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil,
Abstract
Cognitive dysfunction is often reported in patients with post-coronavirus disease 2019 (COVID-19) syndrome, but its underlying mechanisms are not completely understood. Evidence suggests that severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Spike protein or its fragments are released from cells during infection, reaching different tissues, including the CNS, irrespective of the presence of the viral RNA. Here, we demonstrate that brain infusion of Spike protein in mice has a late impact on cognitive function, recapitulating post-COVID-19 syndrome. We also show that neuroinflammation and hippocampal microgliosis mediate Spike-induced memory dysfunction via complement-dependent engulfment of synapses. Genetic or pharmacological blockage of Toll-like receptor 4 (TLR4) signaling protects animals against synapse elimination and memory dysfunction induced by Spike brain infusion. Accordingly, in a cohort of 86 patients who recovered from mild COVID-19, the genotype GG TLR4-2604G>A (rs10759931) is associated with poor cognitive outcome. These results identify TLR4 as a key target to investigate the long-term cognitive dysfunction after COVID-19 infection in humans and rodents.
Keywords in Portuguese
Disfunção cognitiva
Proteína spike SARS-CoV-2
Neuroinflamação
Perda de sinapse
Poda sináptica
TLR4
Variante genética
COVID longa
Síndrome pós-COVID
Microgliose
 
Keywords
Cognitive dysfunction
SARS-CoV-2 spike protein
Neuroinflammation
Microgliosis
Synapse loss
Synaptic pruning
TLR4
Genetic variant
Long COVID
Post-COVID syndrome
 
Publisher
Cell Press
Citation
DANTAS, Fabricia L. Fontes et al. SARS-CoV-2 Spike protein induces TLR4-mediated long-term cognitive dysfunction recapitulating post-COVID-19 syndrome in mice. Cell Reports, v. 42, n. 3, p. 1-23, Mar. 2023.
DOI
10.1016/j.celrep.2023.112189
ISSN
2639-1856