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ThesisCopyright
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Sustainable Development Goals
03 Saúde e Bem-EstarCollections
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ANÁLISE FARMACOCINÉTICA DE BENZNIDAZOL E DISSULFIRAM: UMA ABORDAGEM EM DOENÇA DE CHAGAS
Dissulfiram
Doença de Chagas
Antropometria
Ensaios Clínicos como Assunto
Pharmacokinetics
Disulfiram
Chagas Disease
Silveira, Gabriel Parreiras Estolano da | Date Issued:
2023
Alternative title
Pharmacokinetic analysis of benznidazole and disulfiram: an approach for Chagas diseaseAffilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract in Portuguese
O benznidazol (BDZ) é um fármaco utilizado no tratamento da doença de Chagas (DC) há mais de 40 anos. O dissulfiram (DSF) foi inicialmente registrado como adjuvante no tratamento do alcoolismo. Nos últimos anos o DSF vem sendo estudado como fármaco reposicionado para o tratamento de várias patologias, como câncer e doenças infecciosas. O uso do DSF associado ao BDZ para o tratamento da DC vem sendo estudado com relativo sucesso em pesquisas in vitro e em experimentos envolvendo modelos animais. A necessidade de iniciar estudos clínicos torna-se oportuna, porém a existência de poucos dados sobre a farmacocinética tanto do DSF quanto do BDZ constitui um inconveniente. Assim, esse estudo foi desenvolvido com o objetivo de trazer mais informações sobre a farmacocinética de ambos os fármacos. Para tanto, executamos dois estudos clínicos, um estudo de biodisponibilidade para o DSF em participantes de pesquisa sadios e outro de monitoramento farmacocinético para o BDZ em pacientes com DC crônica, forma indeterminada. Os dados de dois outros estudos clínicos, obtidos a partir de banco de dados, onde participantes de pesquisa sadios receberam uma dose oral única de BDZ, também foram avaliados. Como resultados, encontramos que os metabólitos plasmáticos do DSF, S-metil N,N-dietilditiocarbamato (DDC-Me) e S-metil N,N- dietilditiocarbamato (DTC-Me), são bons biomarcadores de exposição ao DSF e suas concentrações plasmáticas aumentam quando da administração do DSF com uma refeição hiperlipêmica. O mesmo não foi observado para o BDZ em participantes sadios. Para o BDZ, os pacientes com DC apresentaram uma velocidade de absorção maior do que aquela observada em indivíduos sadios, sem aparentes alterações nos processos de distribuição e eliminação O estado de equilíbrio para o BDZ em pacientes foi observado no décimo quinto dia de tratamento, com um fator de acúmulo igual a três, não sendo observada diferença entre o uso agudo e crônico na absorção, distribuição e eliminação. A farmacocinética do BDZ não parece diferir entre os sexos, mas variáveis antropométricas como a idade e o peso dos participantes de pesquisa foram relevantes. Pacientes com mais de 50 anos apresentaram concentrações plasmáticas maiores de BDZ no estado de equilíbrio. Participantes com maior peso corporal apresentaram uma menor exposição (ASC) ao BDZ, após dose única. O presente estudo trouxe informações relevantes que podem contribuir no planejamento de ensaios clínicos e na avaliação da terapêutica aplicada.
Abstract
Benznidazole (BDZ) has been used for the treatment of Chagas disease (CD) for more than 40 years. Disulfiram (DSF) was initially registered as an adjunct therapy for alcoholism. In recent years, DSF has been studied as a repositioned drug for the treatment of various pathologies, such as cancer and infectious diseases. The use of DSF associated with BDZ for the treatment of CD has been studied with relative success in vitro research and for experiments involving animal models. The need to start clinical studies becomes opportune, but the existence of little data on the pharmacokinetics of both DSF and BDZ constitutes an inconvenience. Thus, the present study was developed to bring more information about the pharmacokinetic parameters of both drugs. To begin, we investigated the bioavailability of DSF in healthy participants. Furthermore, we performed a pharmacokinetic monitoring of BDZ in patients with the indeterminate form of chronic CD. In addition, we evaluated the data obtained from two other clinical studies with healthy research participants who received a single oral dose of BDZ. As a result, we found that the plasma DSF metabolites, S-methyl N,N- diethyldithiocarbamate (DDC-Me) and S-methyl N,N-diethyldithiocarbamate (DTC-Me) are good biomarkers of exposure to DSF and their plasma concentrations are higher when DSF is administered with a hyperlipidemic meal. The same behavior was not observed for BDZ in healthy participants. For BDZ, patients with CD showed a higher absorption rate than in healthy individuals, without apparent changes in the distribution and elimination processes The steady state for BDZ in patients was observed in the fifteenth day of the treatment, with an accumulation factor of three, with no difference being observed between acute and chronic use in absorption, distribution, and elimination. BDZ pharmacokinetics do not seem to differ when gender is considered. However, the anthropometric variables such as age and weight of research participants were relevant. Patients older than 50 years had higher plasma concentrations of BDZ in steady state. Participants with higher body weight had lower exposure (AUC) to BDZ after a single oral dose. This study provided relevant data will contribute to the planning of new clinical trials and to the evaluation of the applied therapy.
DeCS
FarmacocinéticaDissulfiram
Doença de Chagas
Antropometria
Ensaios Clínicos como Assunto
Pharmacokinetics
Disulfiram
Chagas Disease
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