Malária: caracterização do perfil genotípico de enzimas (CYP450) envolvidas na biotransformação de drogas antimaláricas de população de área endêmica brasileira, Rio Preto da Eva - AM

Abstract

A malária é considerada um importante problema de saúde pública com grande impacto econômico e social em países tropicais e subtropicais onde a doença é endêmica. O diagnóstico precoce e o tratamento quimioterápico eficaz ainda constituem as principais ferramentas para o controle da doença. Entretanto, nos últimos anos, vários estudos têm relatado falha terapêutica em diferentes áreas endêmicas no mundo, incluindo a brasileira. Sabe-se que fatores genéticos do hospedeiro, principalmente os associados ao biometabolismo de fármacos, estão envolvidos na resposta terapêutica à diversos fármacos. As enzimas do sistema citocromo P450 (CYP450) envolvidas na metabolização de uma ampla variedade de fármacos, incluindo antimaláricos, são codificadas por genes polimórficos, caracterizados por diferentes polimorfismos de base única (SNPs). Estudos em diferentes populações de áreas endêmicas de malária, Africanas, Asiáticas e Americanas, incluindo regiões brasileiras, vêm demonstrando que a variabilidade genética das enzimas do sistema CYP450/famílias CYP2 (2D6) e CYP3 (3A4 e 3A5) está diretamente relacionada ao aparecimento de diferentes fenótipos de biotransformação, afetando a eficácia e a toxicidade dos antimaláricos. A definição de marcadores genéticos, em diferentes populações é de grande relevância na prevenção da falha terapêutica, intensificando a eficácia do tratamento e consequentemente do controle dessa endemia. Dentro deste contexto, a proposta do presente trabalho foi caracterizar o perfil genotípico de enzimas envolvidas no biometabolismo de medicamentos antimaláricos (CYP2 e CYP3) de população de área endêmica brasileira, Rio Preto da Eva, Amazonas. Este estudo foi constituído por 368 indivíduos residentes do município de Rio Preto da Eva, Amazonas. Foram genotipados 8 SNPs (Single Nucleotide Polymorphism) dos CYPs 2D6 e 3A4/3A5 pela técnica do “SnaPShot”. As análises estatísticas foram realizadas no programa R. O teste qui-quadrado (χ2 ) foi realizado para avaliar possíveis desvios no Equilíbrio de Hardy-Weinberg. Para os alelos CYP2D6*4, CYP2D6*10 e CYP2D6*17 (SNP1023) foram observadas baixas frequências para o homozigoto polimórfico. Para o CYP2D6*17 (SNP 2850) foi observada a maior frequência para o heterozigoto polimórfico G/A. Para os alelos CYP3A4*22, CYP3A5*3F (SNP31551) e CYP3A5*3K foram observadas baixas frequências para o heterozigoto polimórfico, enquanto para o CYP3A5*3F (SNP31611) foi observada a maior frequência para o homozigoto polimórfico T/T. As frequências genotípicas dos CYP2D6*10 e CYP2D6*17 (SNP1023) não estão em Equilíbrio de Hardy-Weinberg. A maioria dos CYPs está seguindo as mesmas frequências alélicas quando comparados com outras populações. Os CYPs 2D6*10 e CYP2D6*4 possuem correlação muito forte entre eles, aumentando o Desequilíbrio de Ligação. Considerando que 64% dos indivíduos estudados carregam alelos polimórficos do CYP2D6*17 (47%; G/A e 17%; A/A) e 58% do CYP3A5*3F (58%; T/T) associados aos fenótipos metabolizadores intermediário e fraco, respectivamente, podemos inferir que a presença desses alelos na população poderia interferir na eficácia do tratamento com cloroquina-primaquina (CQ-PQ) ou na terapia combinada a base de artemisinina (ACTs) e consequentemente no controle da malária em Rio Preto da Eva.